L'imagerie cérébrale et l'autisme infantile

RESUME — L’autisme infantile est la forme la plus sévère, globale et précoce des troubles du développement de l’enfant. Il est considéré par la communauté scientifique comme la conséquence d’un dysfonctionnement cérébral, dont on ignore encore les causes et aussi les structures cérébrales impliquées. Le développement des techniques d’imagerie cérébrale fonctionnelle a ouvert une nouvelle perspective dans ce domaine. Les premières investigations de ces méthodes, étudiant le DSC au repos dans l’autisme, n’ont pas retrouvé d’anomalies localisées reproductibles. Cependant, il est à noter que les travaux en tomographie ont été réalisés avec des caméras à faible résolution spatiale et des traitements d’analyse des données peu performants. Ce n’est que très récemment, grâce aux progrès technologiques en imagerie cérébrale, que deux équipes ont pu mettre en évidence une hypoperfusion bitemporale au repos chez des enfants autistes. Ces deux études ont été réalisées avec des tomographes à haute résolution spatiale et des méthodes plus performantes de traitement des données. Les études d’activation en imagerie fonctionnelle ont montré que les sujets autistes activaient, lors de taches spécifiques, des patterns corticaux différents des sujets contrôles. Cela suggère qu’il existerait dans l’autisme des connections différentes entre plusieurs régions cérébrales.

L’autisme infantile est la forme la plus sévère, globale et précoce des troubles du développement de l’enfant. Il est considéré par la communauté scientifique comme la conséquence d’un dysfonctionnement cérébral, dont on ignore encore les causes et aussi les structures cérébrales impliquées. Le développement des techniques d’imagerie cérébrale fonctionnelle a ouvert une nouvelle perspective dans ce domaine. Les premières investigations de ces méthodes, étudiant le DSC au repos dans l’autisme, n’ont pas retrouvé d’anomalies localisées reproductibles. Cependant, il est à noter que les travaux en tomographie ont été réalisés avec des caméras à faible résolution spatiale et des traitements d’analyse des données peu performants. Ce n’est que très récemment, grâce aux progrès technologiques en imagerie cérébrale, que deux équipes ont pu mettre en évidence une hypoperfusion bitemporale au repos chez des enfants autistes. Ces deux études ont été réalisées avec des tomographes à haute résolution spatiale et des méthodes plus performantes de traitement des données. Les études d’activation en imagerie fonctionnelle ont montré que les sujets autistes activaient, lors de taches spécifiques, des patterns corticaux différents des sujets contrôles. Cela suggère qu’il existerait dans l’autisme des connections différentes entre plusieurs régions cérébrales.
Mots-clés : Imagerie neurofonctionnelle, Autisme, TEP, IRM.

ABSTRACT — Brain imaging and infantile autism
Childhood autism is now widely viewed as being of developmental neurobiological origin. Yet, localized structural and functional brain correlates of autism have yet to be established. Structural brain imaging studies performed in autistic patients have reported abnormalities such as increased total brain volume and cerebellar abnormalities. However, none of these abnormalities fully account for the full range of autistic symptoms. Functional brain imaging, such as positron emission tomography (PET), single positron emission tomography (SPECT) and functional MRI (fMRI) have opened a new perspective to study normal an pathological brain functions. In autism, functional studies were performed at rest or during activation. However, the first generation of the functional imaging devices were not sensitive enough to detect any consistent dysfunction. Recently, with improved technology, two independent groups have reported in autistic children a bilateral hypoperfusion located in the temporal lobes. In addition, activation studies, using perceptive and cognitive paradigms, have shown an abnormal pattern of cortical activation in autistic patients. These results suggest that different connections between particular cortical regions could exist in autism. The purpose of this review is to present the main results of rest and activation studies performed in autism.

Brain imaging and infantile autism
Childhood autism is now widely viewed as being of developmental neurobiological origin. Yet, localized structural and functional brain correlates of autism have yet to be established. Structural brain imaging studies performed in autistic patients have reported abnormalities such as increased total brain volume and cerebellar abnormalities. However, none of these abnormalities fully account for the full range of autistic symptoms. Functional brain imaging, such as positron emission tomography (PET), single positron emission tomography (SPECT) and functional MRI (fMRI) have opened a new perspective to study normal an pathological brain functions. In autism, functional studies were performed at rest or during activation. However, the first generation of the functional imaging devices were not sensitive enough to detect any consistent dysfunction. Recently, with improved technology, two independent groups have reported in autistic children a bilateral hypoperfusion located in the temporal lobes. In addition, activation studies, using perceptive and cognitive paradigms, have shown an abnormal pattern of cortical activation in autistic patients. These results suggest that different connections between particular cortical regions could exist in autism. The purpose of this review is to present the main results of rest and activation studies performed in autism.
Keywords : Brain imaging, Development, Autism.

L’autisme infantile s’accompagne vraisemblablement d’anomalies du fonctionnement du cerveau et de sa maturation pendant l’enfance. Ces anomalies sont probablement très subtiles car elles n’ont pas encore été caractérisées avec certitude, mais de nouveaux espoirs s’ouvrent grâce aux progrès de l’imagerie cérébrale qui révolutionne actuellement l’étude du fonctionnement normal et pathologique du cerveau.

A / LES DONNéES DE L’IMAGERIE STRUCTURELLE

Les premières études morphométriques cérébrales dans l’autisme datent des années 1980 et ont été réalisées à l’aide de la tomodensitométrie (CT scanner). Compte tenu de la faible résolution spatiale, elles ont été focalisées dans les mesures des ventricules cérébraux. Plusieurs études ont mis en évidence une dilatation du système ventriculaire (Damasio et al., 1980 ; Campbell et al., 1982 ; Gillberg et Svendsen, 1983), qui n’a pas été confirmée par d’autres (Prior, Tress et al., 1984 ; Creasey, Rumsey et al., 1986). Les mesures du système ventriculaire réalisées à l’aide de l’IRM semblent confirmer l’existence d’une dilatation ventriculaire chez les patients autistes (Gaffney et al., 1989 ; Piven et al., 1995).

Les études morphométriques ont bénéficié de l’apport de l’IRM à partir de la fin des années 1980. Concernant l’autisme, la plupart ont été consacrées au cervelet. Courchesne et coll. ont mis en évidence une hypoplasie des lobules VI et VII du vermis chez les sujets autistes (Courchesne et al., 1988). Ces résultats ont eu un impact important, et ont amené d’autres équipes à étudier cette question. Cependant, cette hypoplasie n’a pas été confirmée dans beaucoup d’études (Gaffney et al., 1987 ; Ritvo et Garber, 1988 ; Kleiman et al., 1992 ; Piven et al., 1997, Manes et al. 1999). Par ailleurs, le lien entre le syndrome autistique et l’anomalie cérébelleuse reste à établir, d’autant que cette dernière n’est pas spécifique de l’autisme. En effet, des anomalies cérébelleuses ont été décrites dans d’autres pathologies du développement de l’enfant également associées à un retard mental, telles que le syndrome de Rett (Murakami et al., 1992). De plus, rappelons que certains ont trouvé au cours des retards mentaux non spécifiques le même type d’anomalies IRM du cervelet que dans l’autisme (Piven et al., 1992 ; Zilbovicius et al., 1995).

D’autres structures cérébrales n’ont pas encore fait l’objet d’études aussi systématiques que le cervelet. Piven et coll. ont mis en évidence une poly-microgyrie et une macro-gyrie chez 7 sujets autistes sur 13 étudiés (Piven et al., 1990). Courchesne et coll. décrivent une diminution du volume du lobe pariétal supérieur bilatéral chez 7 autistes parmi 21 étudiés (Courchesne et al., 1993). Plus récemment, il a été mis en évidence une diminution de la surface du corps calleux chez des patients autistes (Egaas et al., 1995 ; Manes et al., 1999 ; Hardan et al., 2000). Les études tendent à converger sur une absence d’anomalie du volume de l’hippocampe dans l’autisme (Saitoh et al., 1995 ; Piven et al., 1998 ; Haznedar et al., 2000). Par ailleurs, une diminution du volume des régions cingulaires antérieures a été observée chez 17 autistes adultes (Haznedar et al., 2000).

La possibilité de réaliser une morphométrie “ voxel-par-voxel ” après une segmentation automatique entre la substance grise et la substance blanche par SPM a ouvert une nouvelle voie dans la recherche des anomalies structurales subtiles. Ainsi, Abell et coll. ont récemment montré chez 15 jeunes adultes autistes une augmentation de la substance grise au niveau de l’amygdale gauche, du cervelet et du gyrus temporal inférieur et une diminution au niveau de régions cingulaires antérieures droites et du gyrus frontal inférieur gauche (Abell et al., 1999). Dans l’avenir, ces méthodes doivent être appliquées à l’étude des enfants autistes dans une perspective développementale et en rapport avec les différents aspects de la symptomatologie autistique.

B / LES DONNéES DE L’IMAGERIE FONCTIONNELLE

Le terme imagerie fonctionnelle est utilisé pour désigner les méthodes d’imagerie qui fournissent, par leur nature, des informations sur le fonctionnement d’un organe. Chez l’enfant autiste, les études fonctionnelles ont été réalisées principalement avec deux méthodes : la “ tomographie par émission de positons ” (TEP) et la “ tomographie par émission de simples photons ” (SPECT). Ces techniques ont permis des avancées significatives en neurologie de l’adulte, aussi bien au niveau du diagnostic qu’au niveau de l’évaluation des nouvelles stratégies thérapeutiques (par exemple, dans la démence d’Alzheimer, le Parkinson, la maladie de Huntington et dans les pathologies vasculaires). Il est envisageable qu’une contribution similaire puisse parvenir à court terme pour l’enfant.

1 / Les études fonctionnelles au repos

Depuis plus d’une décennie, plusieurs études ont été réalisées en imagerie cérébrale fonctionnelle dans le but de mieux préciser le dysfonctionnement cérébral associé à l’autisme infantile (Rumsey et al., 1986 ; Herold et al., 1988 ; De Volder et al., 1987 ; Zilbovicius et al., 1992 ; Chiron et al., 1995). Cependant, celles-ci n’ont pas permis de mettre en évidence une anomalie localisée dans l’autisme. Notons que ces résultats négatifs ont été obtenus avec des techniques d’imagerie de “ première génération ” dont la sensibilité était encore limitée. En effet, les caméras dites de “ première génération ” produisaient quelques coupes épaisses et non jointives du cerveau, avec une résolution spatiale de l’ordre du centimètre. Actuellement les caméras utilisées ont une bien meilleure résolution spatiale, de l’ordre de quelques millimètres.

De ce fait, en mesurant le DSC avec une caméra TEP à haute résolution spatiale et en utilisant une méthode de traitement des images dite voxels par voxels (Statistic Parametric Mapping), nous avons très récemment décrit une anomalie bi-temporale au repos chez l’enfant autiste (Zilbovicius et al., 2000). Une étude initiale a été réalisée chez 21 enfants autistes (8.4 ± 2.7 ans) comparés à 10 enfants non autistes présentant un retard mental non spécifique (8.1 ± 2.1 ans). Une diminution significative (p < 0.001) du DSC a été observée dans le groupe de 21 enfants autistes (fig. 1). Cette diminution est localisée au niveau des deux lobes temporaux, plus précisément au niveau du gyrus temporal supérieur (GTS) et du sillon temporal supérieur (STS). Ces résultats nous ont amené à réaliser une étude de réplication, dans un autre groupe de 12 enfants autistes (7.4 ± 1.7 ans). Lors de cette l’étude de réplication, une diminution significative du DSC (p < 0.001) a été retrouvée dans ces mêmes régions. La localisation de ces régions est quasiment superposable à celle de la première étude. De plus, cette diminution significative du DSC au niveau des régions temporales a pu être détectée de façon individuelle chez 25 enfants autistes sur 33 (soit 76 %). Ces résultats ont été confirmés par une étude très récente en imagerie SPECT haute résolution, qui a mis en évidence dans un groupe d’enfants autistes des anomalies très similaires à celles que nous avons observées, localisées presque exactement dans les mêmes régions cérébrales (Ohnishi et al., 2000) (fig. 2).

Notons que le sillon temporal supérieur est une région cérébrale qui a été très récemment impliquée dans ce qu’on appelle la “ perception sociale ” (Allison et al., 2000). La perception sociale se réfère aux traitements des informations sensorielles nécessaires à une analyse précise des dispositions et des intentions des autres individus, comme par exemple le regard et l’expression faciale. Ainsi, une anomalie de cette région serait pertinente avec les difficultés relationnelles observées chez l’enfant autiste. De plus, plusieurs travaux récents suggèrent que des anomalies bitemporales soient associées à l’apparition de symptômes autistiques (autisme secondaire) au cours de maladies neurologiques connues, telles que l’épilepsie et l’encéphalopathie herpétique (Gillberg, 1986 ; Ghaziuddin et al., 1992 ; Chugani et al., 1996 ; Bolton et Griffiths, 1997).

2 / Les études fonctionnelles en activation

L’application des études d’activation dans la recherche sur l’autisme infantile est encore au commencement. La première a été réalisé dans notre laboratoire (Garreau et al., 1994). L’objectif était de mettre en évidence un pattern anormal d’activation corticale chez les enfants autistes en réponse à des stimuli auditifs très simples. Cela afin de comprendre le caractère bizarre et inhabituel des réactions des enfants autistes aux stimuli sensoriels, en particulier dans la sphère auditive. Le DSC a été mesuré pendant deux conditions : 1 / au repos ; 2 / au cours d’une stimulation auditive simple non verbale. Chez les enfants non autistes, cette stimulation auditive simple a entraîné une augmentation significative du DSC dans la région temporo-occipitale postérieure gauche (p = 0.004). Par contre, les enfants autistes n’activaient pas cette région, mais activaient une région symétrique dans l’hémisphère droit (p = 0.004). La comparaison statistique directe des activations des enfants non autistes et des enfants autistes a montré une différence significative dans la région temporo-occipitale gauche (p = 0,03). Il est important de noter que la zone activée chez les enfants non autistes incluait le carrefour temporo-pariéto-occipital, qui, dans l’hémisphère dominant, est une région essentiellement impliquée dans l’organisation corticale du langage. Cette activation n’est pas observée chez l’enfant autiste. Rappelons que les troubles du langage constituent l’un des points cardinaux de ce syndrome. Notre résultat confirme donc l’insuffisance du traitement de l’information auditive par l’hémisphère gauche chez l’enfant autiste. Très récemment nous avons réalisé des études en activation auditive en TEP avec la méthode de l’eau marquée et les résultats encore préliminaires semblent confirmer cette anomalie de l’activation corticale en réponse à des stimuli auditifs dans l’autisme (Boddaert et al., 2001).

Happé et coll. ont utilisé la méthode d’activation en PET afin d’étudier les régions cérébrales impliquées dans la réalisation d’une tâche mettant en jeu la capacité de réaliser des métareprésentations ( “ théorie de l’esprit ” ). Des sujets adultes volontaires sains ont été comparés à 5 adultes porteurs d’un syndrome d’Asperger (une forme modéré de l’autisme non associé à un retard mental). L’écoute d’une histoire induisant une métareprésentation activait chez les volontaires sains une aire frontal à gauche bien définie, l’aire 8 de Brodmann. En revanche, les sujets Asperger n’activait pas cette région, mais activaient une région plus inférieure du cortex pré-frontal (aires 9/10 de Brodmann). Cela suggère un pattern d’activation neural anormal chez des sujets portant un syndrome autistique lors de la réalisation d’une tâche cognitive complexe (Happé et al., 1996).

Récemment, quatre études d’activation en IRM fonctionnelle réalisées chez des sujets autistes adultes ont été publiées (Ring et al., 1999 ; Baron-Cohen et al., 1999 ; Schultz et al., 2000, Critchley et al., 2000). Baron-Cohen et coll. ont réalisé une étude sur la reconnaissance de l’état mental d’autrui (theory of mind). Ainsi, l’activation cérébrale de 6 jeunes adultes autistes et de 12 sujets normaux a été comparée alors qu’ils réalisaient deux taches : 1 / une tache de reconnaissance du sexe (homme/femme) lors de la présentation des photographies des yeux ; 2 / lors de la présentation de mêmes photographies, les sujets devraient inférer sur l’état mental de la personne prise en photo (sympathique, concernée, etc.). Chez les sujets contrôles, la tâche de reconnaissance de l’état mental d’autrui entraînait une activation des deux réseaux : 1 / un réseau fronto-temporal, incluant le cortex frontal dorso-latéral à gauche, le cortex frontal mesial gauche, l’aire motrice supplémentaire et les gyrus temporal supérieur et moyen ; 2 / un réseau non cortical, incluant l’amygdale gauche, l’hippocampe gauche, l’insula bilatérale et le striata gauche. Les sujets autistes présentaient une moindre activation des régions frontales et pas d’activation de l’amygdale. Ces résultats suggèrent un dysfonctionnement de l’amygdale dans l’autisme. Dans une perspective similaire, Critchley et coll. ont étudié les réponses cérébrales des jeunes adultes autistes lors de la discrimination explicite (conscient) et implicite (inconscient) des expressions émotionnelles des visages. Les sujets autistes présentaient des réponses cérébrales différentes de celles des contrôles, aussi bien lors des discriminations implicites qu’explicites. Particulièrement, une moindre activation de la région fusiforme, spécialisée dans la reconnaissance des visages, a été observée chez les autistes lors de la réalisation de la tâche explicite. Une moindre activation de l’amygdale gauche et du cervelet gauche a été observée lors de la réalisation de la tâche implicite. Toujours dans le domaine de la reconnaissance des visages, mais cette fois ci sans connotation émotionnelle, Shultz et coll. ont observé une moindre activation du gyrus fusiforme chez 14 autistes adultes comparés à des volontaires sains.

Ring et coll. ont réalisé une étude d’activation en utilisant une tâche de reconnaissance de figures complexes (Embedded Figure Test). Cette tâche est réalisée par les autistes avec une aisance supérieure par rapport aux sujets normaux. Lors de la comparaison des réseaux corticaux activés, ils ont observé une activation importante des régions frontales chez les normaux, qui ne s’activaient pas chez les autistes. Cependant, les autistes montraient une activation plus importante des régions occipitales et temporales. Ainsi, cette étude a mis en évidence chez des sujets autistes une différence importante du pattern d’activation corticale qui semble refléter une stratégie cognitive différente de celles des sujets non autistes.

Deux résultats principaux peuvent résumer les données obtenues à l’heure actuelle dans la recherche de l’autisme avec les techniques d’imagerie fonctionnelle.

1 / Une diminution bilatérale du DSC a été observée au niveau des lobes temporaux chez des enfants autistes en âge scolaire. Cette anomalie témoigne d’un dysfonctionnement localisé de ces régions dans l’autisme. Elle a été retrouvée dans trois groupes différents d’enfants autistes. La localisation précise de l’anomalie était d’ailleurs remarquablement similaire dans les trois groupes. Elle est centrée sur le cortex associatif auditif du gyrus temporal supérieur et le cortex associatif multimodal du sillon temporal supérieur. Enfin, l’analyse individuelle est suffisamment sensible pour détecter un dysfonctionnement temporal chez près de 8 autistes sur 10 (Zilbovicius et al., 2000 ; Oshini et al., 2000).

2 / Les études en activation on permis de détecter des patterns anormaux d’activation corticale chez les sujets autistes, soit en réponse à des stimuli auditifs (Garreau et al., 1994 ; Boddaert et al., 2000), soit en réalisant des tâches cognitives plus complexes (Happé et al., 1996 ; Ring et al., 1999 ; Baron-Cohen et al., 1999 ; Schultz et al., 2000 ; Critchley et al., 2000).

En somme, les anomalies localisées du DSC ainsi que les anomalies de la réactivité corticale corroborent certaines observations cliniques, neurophysiologiques et cognitives essentielles de l’autisme de l’enfant. Cela suggère qu’il existe dans cette affection une perturbation sévère du fonctionnement du cortex cérébral, probablement liée à une anomalie de certaines étapes clés du développement postnatal de ce cortex cérébral et de celui de ses systèmes activateurs. Enfin, une meilleure caractérisation des ces anomalies fonctionnelles devra permettre d’intégrer les données de l’imagerie dans les recherches cliniques, génétiques et thérapeutiques concernant l’autisme infantile.

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