D. Purves and J.W. Lichman, 1985 [1]

Le développement du cerveau des mammifères et à fortiori celui de l’espèce humaine est un extraordinaire aboutissement. À partir d’une population de cellules immatures et indifférenciées émerge un organe complexe dont le fonctionnement dépend des interconnexions de milliards (10¹¹) de neurones possédant des caractéristiques très diverses, par l’intermédiaire de billions de synapses. La construction de cet organe qui est le siège de notre pensée et de nos raisonnements, de l’intégration de nos perceptions sensorielles, de notre mémoire et nos capacités d’apprentissage, de la genèse de nos émotions et de notre capacité d’expression symbolique, ainsi que du contrôle conscient ou inconscient de nos comportements et de l’essentiel de nos fonctions corporelles reste indubitablement parmi les questions les plus énigmatiques et stimulantes de la recherche en Neurosciences.

Au cours du développement cérébral, les cellules souches précurseurs des neurones doivent arriver à maturité et se différencier en multiples types neuronaux. Elles devront également migrer pour atteindre la région du système nerveux où elles exerceront leurs fonctions. Là ne s’arrêtent pas les difficultés puisque le fonctionnement harmonieux du cerveau nécessite la mise en place de connexions entre neurones par l’intermédiaire de structures spécialisées, les synapses ; chacun des 10¹¹ neurones ayant le potentiel d’établir plusieurs milliers de ces connexions. Pour les établir, le neurone émet un prolongement, l’axone, qui peut s’étendre sur plusieurs décimètres. Le défi pour le cerveau en construction est d’établir les connexions fonctionnellement adéquates : les fibres nerveuses émanant d’un organe sensoriel comme l’œil doivent contacter des neurones spécifiques capables d’interpréter les stimuli visuels, les axones des neurones du cortex cérébral initiant la commande d’un acte moteur volontaire de nos membres inférieurs doivent atteindre les neurones moteurs dans la mœlle épinière lombaire,… etc. Pour ce faire, les axones doivent sélectionner correctement le trajet à emprunter par un ensemble de processus connu sous le nom de guidance axonale. La région adéquate une fois atteinte, ils devront sélectionner au sein de celle-ci, les cellules cibles avec lesquelles ils pourront établir des connections stables.

Ces processus de différenciation cellulaire, de migration neuronale, de guidance axonale et d’établissement des connexions neuronales (synaptogénèse) sont étroitement déterminés par un ensemble de gènes dont l’identification et la caractérisation ont été exponentielles et représentent un des grands progrès de la décennie écoulée. Ces connexions génétiquement définies constituent dès lors le substratum de nombreux comportements innés.

Il serait néanmoins simpliste de penser que le développement de l’individu et plus particulièrement celui de son cerveau se déroule indépendamment du milieu qui l’entoure et qu’il ne soit que le reflet d’un programme génétique, inné et imperméable aux influences extérieures. Comme l’explique clairement Alain Prochiantz [2], les stratégies d’adaptation d’une espèce dépendent fortement de la rapidité de son développement et de son taux de reproduction. Les espèces à développement lent et produisant peu de descendants comme l’espèce humaine, échappent à la possibilité d’adaptation clonale liée à la sélection positive de variants génétiques mieux adaptés qui caractérise les espèces à développement rapide et produisant beaucoup de descendants. Pour survivre, ces espèces ont dès lors développé des stratégies d’adaptation individuelle par lesquelles l’organisation et en particulier l’organisation cérébrale de l’individu peut être modifiée par l’expérience et par l’histoire de ses interactions avec le monde extérieur. L’ensemble de ces processus de modification, de remodelage subtil du système nerveux constituent ce que l’on appelle la plasticité cérébrale. Nous avons centré l’introduction de notre propos sur les phases de développement du système nerveux et de fait, ces phénomènes de plasticité cérébrale sont particulièrement évidents et importants au cours de la maturation intellectuelle et comportementale de l’enfant. L’observation suivante rapportée par Jean-Didier Vincent [3], illustre par l’absurde, l’importance des interactions avec le monde extérieur pour le développement harmonieux des fonctions cérébrales de l’individu. En effet, Frédéric II fit élever des enfants à l’écart de toute parole afin de déterminer quelle était, du grec, de l’hébreu ou du latin, la langue naturelle ou « innée » et il en résulta que ces enfants restèrent muets.

Il est actuellement de plus en plus évident que bon nombre des processus de plasticité cérébrale présents au cours du développement sont également utilisés chez l’individu adulte dans des conditions physiopathologiques mais également pour la mise en œuvre de fonctions cérébrales normales telles que la mémoire et l’apprentissage.

Le but de notre propos sera de tenter de démontrer au lecteur la pertinence de ces phénomènes de plasticité cérébrale et leur importance dans le fonctionnement du système nerveux. Nous l’illustrerons abondamment d’exemples issus de la littérature scientifique récente et ayant pour objet des sujets en conditions physiologiques ou physiopathologiques, au cours du développement ou à l’âge adulte ainsi que divers modèles animaux. Si, comme nous l’avons vu, certaines observations lointaines illustrent déjà implicitement l’existence de ces phénomènes de plasticité cérébrale, la compréhension précise des mécanismes qui les sous-tendent reste fragmentaire bien qu’ils aient fait durant la décennie passée, font et feront encore l’objet d’une recherche abondante et extrêmement fructueuse qui laisse entrevoir de multiples applications cliniques. Dans les exemples de conditions de plasticité cérébrale que nous choisirons, nous tenterons de corréler l’observation fonctionnelle avec les principaux éléments mécanistiques cellulaires et moléculaires qui sont à notre disposition.

Les premières lignes de recherche démontrant l’existence de modifications cérébrales induites par l’expérience au cours du développement concernent l’établissement des voies visuelles. Elles furent menées tout d’abord par David Hubel et Torsten Wiesel [4] qui obtinrent le Prix Nobel pour leurs travaux [5] et développées ensuite par Carla Shatz, Larry Katz [6] et d’autres. Le cortex cérébral réceptionnant les informations visuelles est caractérisée chez les mammifères par l’alternance de colonnes de neurones répondant aux stimuli visuels de l’œil gauche et de colonnes répondant aux stimuli de l’œil droit. L’existence de ces colonnes de dominance oculaire et donc de la présence d’informations provenant des deux yeux dans le cortex visuel de chaque hémisphère expliquent la vision binoculaire et la perception de la profondeur. Des expériences menées chez le chat ou le singe montrent que si pendant la période néonatale un œil est privé temporairement de stimuli visuels par la suture des paupières, les neurones corticaux ne répondront plus aux stimuli visuels présentés à cet œil lorsque la déprivation sensorielle aura été levée. Dans cette situation, le cortex visuel ne répond plus qu’aux stimuli de l’œil qui est resté stimulé pendant cette phase critique du développement. Comment la construction du cerveau s’est-elle déroulée chez ces animaux ? Les différents faisceaux de fibres nerveuses ou axones qui constituent les voies visuelles et en particulier celles quittant l’œil, ont correctement trouvé leurs structures cérébrales cibles. Par contre, dans le cortex visuel, le nombre de connexions ou synapses effectuées par les axones véhiculant l’information provenant de l’œil ayant été déprivé est dramatiquement réduit. À l’inverse, on observe un plus grand nombre de synapses formées par les axones véhiculant l’information provenant de l’œil non déprivé que dans la situation normale. Pendant une période critique du développement, il y a donc une compétition entre les différentes populations de fibres nerveuses pour maintenir les connexions adéquates dans le cortex visuel. En cas de déprivation sensorielle pendant cette période, la compétition est gagnée par les neurones qui reçoivent encore des stimuli. Cet ensemble d’observations démontrent l’importance de l’expérience sensorielle, de l’activité neuronale stimulée pour le maintien des connexions neuronales. L’expérience et l’activité neuronale en résultant peuvent donc renforcer ou stabiliser des connexions neuronales présentes à la naissance et en affaiblir ou éliminer d’autres, bref réarranger les connexions pour générer le pattern de connectivité qui sera observée chez l’adulte. Il faut néanmoins bien noter que cette activité neuronale a un effet permissif et non instructif sur l’établissement des connexions neuronales [7]. En d’autres termes, les connexions sont établies selon un plan génétiquement programmé mais leur maintien et leur qualité peuvent être largement régulés par l’activité neuronale et donc l’expérience.

Quels sont les mécanismes par lesquels les modifications de l’activité neuronale induisent des changements structurels à long terme des connexions neuronales et donc mènent à ces réarrangements synaptiques ? Pour tenter de les comprendre, nous utiliserons le concept de modifications de la force synaptique à long terme : potentialisation et depression à long terme. Ces modifications ont été initialement décrites par Bliss et Lomo [8], dans la formation hippocampique, une région cérébrale impliquée dans les processus de mémoire et d’apprentissage avec lesquels elles semblent corrélées fonctionnellement. Ces concepts sont schématiquement basés sur le fait qu’une bouffée ponctuelle d’activité neuronale et donc d’informations dans une connexion spécifique peut modifier durablement la force avec laquelle cette connexion va répondre aux stimuli dans le futur et donc favoriser celle-ci par rapport à d’autres. Nous développerons ces concepts plus longuement lorsque nous envisagerons les diverses conditions de plasticité cérébrale chez l’adulte ; mentionnons d’ores et déjà le rôle crucial du neurotransmetteur excitateur majeur dans le cerveau, le glutamate et d’un type de ses nombreux récepteurs, le récepteur NMDA. Comme nous le verrons plus loin, les modifications d’activité neuronale mènent non seulement à des variations fonctionnelles ou physiologiques de la force synaptique mais également à des modifications morphologiques structurelles. Dans ces derniers processus, une classe de molécules, les facteurs de croissance neuronale ou neurotrophines, exerce un rôle central [9]. En effet, elles constituent un ensemble de messagers susceptibles d’informer de manière rétrograde les axones et leurs terminaisons synaptiques sur l’état de leurs cibles et d’induire ou de permettre un remodelage de leurs connexions synaptiques. Il est remarquable de noter que bon nombre de ces mécanismes impliqués dans les modifications de la construction cérébrale induites par l’expérience au cours du développement sont très similaires voire identiques à ceux qui sont utilisés au cours des phénomènes de plasticité cérébrale chez l’adulte, que ce soit dans des conditions physiologiques telles que la mémoire et l’apprentissage, ou physiopathologiques.

Les modèles expérimentaux que nous allons détailler ci-dessous permettront de cerner avec plus de finesse et plus d’implication concrète d’éléments d’un environnement normal, l’importance de l’expérience dans l’établissement des connexions neuronales. Il nous est intuitivement familier que la qualité de l’entourage parental d’un enfant peut influencer son développement cognitif. Si les études chez l’enfant sont rares mais néanmoins fortement suggestives lorsque centrées sur des individus abusés ou négligés, celles menées chez les primates sont abondantes et démontrent clairement l’importance des relations sociales précoces avec la mère pour l’établissement de capacités comportementales adéquates tout au long de la vie [10]. Ces observations reposent-elles sur des modifications détectables du système nerveux ? Il semble bien que oui. En effet, si l’on examine le comportement maternel de souris femelles vis-à-vis de leur progéniture, il apparaît qu’il est relativement aisé de distinguer objectivement les « bonnes mères » des « mauvaises ». À l’âge adulte, les souriceaux issus de mères plus maternantes présentent des capacités de d’apprentissage et de mémoire spatiale plus élevées que ceux nés de mères négligentes [11], confirmant l’ensemble des données cognitives et comportementales déjà disponibles. En examinant la formation hippocampique, qui est impliquée dans les processus de mémoire, on constate chez les animaux adultes issus de mères maternantes en comparaison avec ceux nés de mères négligentes, une importante augmentation de marqueurs moléculaires synaptiques, de récepteurs NMDA du glutamate et de facteurs de croissance comme le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mais également d’un neurotransmetteur impliqué dans les processus mnésiques : l’acétylcholine [11]. Tout ceci démontre que l’environnement social et affectif au cours de l’enfance peut modifier de manière durable la qualité et la quantité de connexions synaptiques. Il est intéressant de noter que les éléments moléculaires qui sont plus abondants sont précisément ceux dont nous avions noté le rôle crucial dans l’établissement des connexions neuronales.

Nous avons vu plus haut que le développement des systèmes sensoriels dépend de l’expérience, de l’activité neuronale pendant la période post-natale. Parmi les afférences sensorielles, la stimulation nociceptive est normalement peu fréquente chez le nouveau-né. Cependant, la médicalisation intensive des grands prématurés les exposent à diverses manipulations douloureuses qui semblent altérer ultérieurement leur réponse à la douleur [12]. Une fois encore, il semble que des modifications durables peuvent être détectées dans le système nerveux. Des ratons nouveaux-nés ont été soumis à une inflammation chronique localisée de la patte et génératrice de douleur. L’examen de la sensibilité douloureuse chez ces animaux devenus adultes révèle une sensibilité accrue aux stimuli douloureux chroniques et une activité neuronale plus intense lors de stimuli tactiles non-douloureux [13]. Une différence notable est également observée dans la moëlle épinière de ces animaux à l’âge adulte. La moëlle est normalement organisée en segments qui reçoivent des informations sensorielles de zones bien précises du corps. Chez les animaux soumis à un stimulus douloureux chronique périnatal, la région de cette moëlle contenant les terminaisons des fibres nerveuses émanant du nerf sciatique qui véhicule les informations sensorielles provenant du membre inférieur est considérablement élargie. Ceci signifie que pendant la phase de développement de ce système, l’expérience sensorielle intense menant à une activité neuronale accrue, a augmentée durablement le nombre de connexions neuronales fonctionnelles.

Les individus privés à la naissance de l’utilisation normale d’un système sensoriel démontrent des compétences accrues dans d’autres modalités. Chez le chat aveugle depuis la naissance, les perceptions auditives et tactiles sont plus efficaces. L’examen du cortex cérébral de ces animaux montre que certaines zones qui répondent normalement aux stimulations visuelles sont susceptibles de répondre à des stimuli auditifs ou tactiles [14]. Ce type de réorganisation corticale a également été décrite chez l’enfant. En effet, le cortex visuel primaire est fortement activé par des stimuli auditifs et tactiles chez le sujet aveugle de naissance, et en particulier dans les conditions de lecture du Braille [15], contrairement à ce que l’on observe chez l’individu normal. L’ensemble de ces observations démontre que pendant le développement du système nerveux, les possibilités de réorganisation structurelle et fonctionnelle des connexions neuronales sont très larges.

Cette plasticité cérébrale intense et dépendante de l’expérience est-elle propre au système nerveux en développement ? Dans certaines conditions physiopathologiques, lésions cérébrales, etc., une réapparition de caractéristiques typiquement développementales comme une forte production de facteurs de croissance ou neurotrophines est observée. Ces modifications sont-elles dues à la réapparition de propriétés inhibées depuis les phases de développement, comme si le système tentait de récapituler le programme utilisé au cours de celui-ci, ou au contraire s’agit-il de l’exacerbation de phénomènes appartenant au répertoire normal des neurones adultes ? De multiples études que nous allons illustrer ci-dessous plaident pour la seconde hypothèse, et en particulier dans le cadre des processus de mémoire et d’apprentissage.

Pour aborder les phénomènes de plasticité cérébrale chez l’adulte, il nous faut revenir sur le concept de modifications de la force synaptique à long terme telle que la potentialisation à long terme. Comme nous l’avons mentionné précédemment, cette potentialisation à long terme peut être définie comme une augmentation durable de l’efficacité synaptique suivant une brève stimulation à haute fréquence (quelques secondes à quelques minutes). Ce phénomène initialement découvert dans la formation hippocampique [7], mais observée ultérieurement dans de multiples régions du système nerveux, a d’emblée été présenté comme un mécanisme moléculaire putatif des processus de mémoire et d’apprentissage. Dans des modèles expérimentaux in vitro, cette potentialisation peut durer plusieurs heures mais in vivo elle est détectée pendant plusieurs jours qui suivent la stimulation à haute fréquence. La cascade d’événements cellulaires qui vont être impliqués au cours de ce phénomène est le plus souvent initiée par l’activation d’un récepteur du neurotransmetteur excitateur glutamate : le récepteur NMDA. Ce dernier possède des caractéristiques tout-à-fait particulières que nous ne détaillerons pas mais qui lui permettent de jouer le rôle de détecteur de coïncidence si utile dans les processus de mémoire et d’apprentissage. Le rôle central de ce récepteur a pu être vérifié par son inactivation chez des souris transgéniques dans une sous-région spécifique de l’hippocampe. Il en résulta une impossibilité totale d’obtenir une potentialisation à long terme dans cette région associée à une incapacité d’apprentissage et de mémorisation de tâches spatiales chez ces souris [16]. Cette cascade d’événements initiée par l’activation du récepteur NMDA mènent d’une part à des variations fonctionnelles ou physiologiques de la force synaptique par modifications de la qualité de certains constituants synaptiques mais également à des modifications morphologiques structurelles nettement plus durables. En effet, cette cascade d’événements va également mener à une modification de l’expression de certains gènes et donc à la synthèse de nouvelles protéines dans le neurone concerné. Ceci démontre que l’activité neuronale et donc l’expérience peuvent mener à la modification du programme génétique d’un neurone déterminé et changer dès lors subtilement mais durablement sa fonction. La modification de la morphologie d’un neurone lui permettant de recevoir plus de connexions, en d’autres termes une augmentation du nombre d’épines dendritiques, est une des conséquences détectables de ce changement de programme [17]. Dans les années qui suivirent la découverte de la potentialisation à long terme dans l’hippocampe et son rôle potentiel dans la mémoire, il est clairement apparu que la potentialisation à long terme et son acteur majeur le récepteur NMDA jouaient un rôle central dans l’établissement et la sélection correcte des connexions corticales au cours du développement, en particulier dans celui des voies visuelles que nous avons détaillé ci-dessus.

Outre les processus de mémoire et leur corrélation avec les modifications de la force synaptique, de nombreux autres exemples de réorganisation du système nerveux de l’individu adulte ont été décrits. Une première évidence de l’existence de tels réarrangements provient de l’étude de patients amputés et de leurs plaintes sensorielles liées à la perception d’un membre fantôme. La plainte principale consiste en perception de douleur dans ce membre fantôme (main ou pied) mais également en perception anormale de celui-ci au niveau de la racine du membre et même de la face. Ces perceptions sensorielles anormales résultent d’une réorganisation de la représentation somatotopique existant dans le cortex cérébral. En l’occurrence, les territoires normalement dévolus à la réception d’informations sensorielles de la main répondent chez la personne amputée aux stimulations tactiles de la face [18]. Les mécanismes menant à ces perceptions anormales impliquent conjointement des modifications du ciblage de certaines afférences axonales et des modifications de la force synaptique dans les régions corticales incriminées [19].

Cette plasticité corticale observée dans ces conditions physiopathologiques extrêmes ne sont que le reflet de l’existence de ces phénomènes chez l’individu adulte normal. De telles réorganisations des cartes corticales, des représentations de notre corps et de ses perceptions sensorielles au niveau du cortex cérébral constituent en effet tout particulièrement le substratum des processus d’apprentissage et ceci a pu être démontré tant chez l’animal que chez l’homme. Si l’on entraîne des singes adultes à utiliser préférentiellement et intensivement les doigts 2, 3 et 4 de la main dans des taches courantes, la zone corticale correspondante va progressivement s’accroître. En d’autres termes, les zones du cortex cérébral qui vont répondre respectivement à des stimuli tactiles des doigts 2, 3 et 4 vont s’étendre au dépens des zones avoisinantes [20]. Cela signifie que des neurones qui répondaient jusque-là à des stimuli d’un doigt ont cessé de le faire et ont été recrutés par le doigt adjacent. Une fois encore, la réorganisation des connexions synaptiques par l’activité neuronale, par l’expérience est le mécanisme moteur mais cette fois chez l’adulte. Qu’en est-il chez l’homme ? Une des plus belle forme d’apprentissage reste indubitablement la pratique musicale. La pratique d’un instrument de musique tel que le violon accroît considérablement la dextérité d’une seule main. L’examen de la représentation corticale des doigts de cette main, et en particulier de l’auriculaire chez des violonistes démontre une augmentation de la zone corticale activée par des stimuli de ce doigt. La taille de cette zone devient similaire à celle du pouce contrairement à ce qui peut être observée chez des individus non-musiciens. Il est notable de constater que l’agrandissement de cette zone dévolue à l’auriculaire est plus importante chez les individus ayant commencé la pratique du violon avant l’âge de 13 ans mais qu’elle est également substantielle chez les musiciens ayant commencé plus tard [21]. Cette capacité de plasticité cérébrale est par conséquent plus intense chez l’enfant, ce qui ne nous surprend guère, mais le cerveau est encore remarquablement plastique chez l’adulte. Une exemple remarquable et surprenant de plasticité cérébrale chez l’adulte a été récemment observée chez les chauffeurs de taxi londoniens. L’analyse morphométrique de l’hippocampe postérieur de ces chauffeurs de taxi démontre que cette structure a une taille plus grande que celle d’individus contrôles [22]. De plus, il existe une corrélation positive entre cette augmentation du volume hippocampique et la durée de l’exercice de cette profession. Quand l’on sait que cette région cérébrale encode une représentation spatiale de l’environnement et est donc impliquée dans les processus de mémoire spatiale, ceci renforce l’idée d’une grande capacité de plasticité locale dans le cerveau adulte en réponse aux stimuli environnementaux.

De multiples autres exemples sont disponibles dans la littérature, parmi lesquels on retrouve l’effet de notre environnement hormonal tel que les modifications générées par le stress et la production d’hormones glucocorticoides en résultant [23], ou les multiples modifications d’expression génique neuronale suite à l’absorption de molécules exogènes aussi banale que la caféine [24].

Nous terminerons cet exposé par une observation récente probablement encore plus innovatrice que ce concept de plasticité des connexions neuronales que nous avons développé jusqu’ici. En effet, un dogme a été récemment brisé puisqu’il a pu être démontré qu’il existait une capacité de génération de nouveaux neurones à partir de cellules souches, une neurogénèse, dans certaines régions du cerveau adulte y compris chez l’homme [25]. Si la stimulation d’une telle neurogénèse a été démontrée dans divers modèles de conditions physiopathologiques, ce qui soulève de grands espoirs thérapeutiques, elle a également été décrite dans des situations de modification environnementale. Ainsi, des souris adultes élevées dans un environnement riche en stimuli divers, multiples partenaires de jeux, roues, tunnels, etc., présentent une production de nouveaux neurones hippocampiques nettement accrue par rapport aux souris ayant vécu isolées dans un environnement pauvre en stimuli susceptibles de favoriser les processus d’apprentissage [26]. Ainsi, non seulement, le cerveau adulte possède une large potentialité de plasticité de ses connexions synaptiques résultant de l’expérience individuelle mais il possède également, dans ces circonstances, la capacité de générer de nouvelles populations de neurones qui pourraient participer à l’établissement ou le renforcement de certaines fonctions cérébrales.

Nous avons tenter de démontrer dans cet exposé que le dogme d’un cerveau adulte fonctionnant dans le cadre de structures stables et immuables est totalement et définitivement battu en brèche. Au contraire, nous assistons aujourd’hui à l’essor d’un formidable concept neurobiologique dans lequel le cerveau évolue continuellement en fonction de l’expérience individuelle. La singularité de cette histoire individuelle faite d’interactions sensorielles, affectives et sociales multiples et diverses avec l’environnement rend très certainement compte de la diversité des réponses individuelles aux situations particulières. Bien sûr, ces situations individuelles de même que les modifications cérébrales qui en résulteraient sont éminemment plus subtiles que celles que nous avons décrites ci-dessus. Néanmoins, le développement de ces nouveaux concepts semble combler quelque peu l’apparent fossé théorique qui sépare neurobiologistes et certains autres intervenants de l’étude de la psyché. L’expérience individuelle est donc bien un moteur de la construction et de la reconstruction incessante de notre système nerveux. C’est au sein de ce cerveau, et de lui seul, produit de notre patrimoine génétique et de nos expériences individuelles qu’il nous faut rechercher les causes de l’extrême variété de nos comportements ainsi que de leurs modifications et adaptations.