Parmi les problèmes de clinique neurologique et psychiatrique liés au vieillissement cérébral, la maladie d’Alzheimer occupe une position centrale. Depuis sa description histopathologique par Alzheimer en 1907, cette maladie dégénérative du système nerveux central fait l’objet d’un intérêt toujours accru de la part de la communauté scientifique. La raison en est que la maladie d’Alzheimer est devenue dans les pays industrialisés plus qu’une curiosité pathologique ou qu’une entité nosologique ; elle s’est transformée en l’espace de quelques décennies en un phénomène socio-économique majeur. L’étude des maladies neurodégénératives a montré que la maladie d’Alzheimer est la forme la plus commune de démence sénile et qu’environ 11 % de la population âgée de plus de 65 ans et jusqu’à 50 % des individus âgés de plus de 85 ans répondaient aux critères diagnostiques cliniques validant une « maladie d’Alzheimer probable » en fonction d’échelles d’évaluation neuropsychologique. Les patients souffrant de maladie d’Alzheimer subissent un déclin progressif et inexorable de leurs capacités cognitives, leur espérance de vie est réduite, leur indépendance sociale perdue, et l’impact de leur condition sur leurs proches est dévastateur.

Ce sont les troubles de mémoire qui sont le plus souvent révélateurs de la maladie d’Alzheimer. Il s’agit au début d’oublis d’apparence banale, portant sur les menus faits de la vie quotidienne et facilement mis sur le compte d’une fatigue, d’une dépression ou de l’âge. Ces troubles peuvent être méconnus ou sous-estimés par l’entourage en raison parfois d’une compensation des déficits par le patient encore capable de mettre en place des stratégies pour pallier à ses difficultés. La maladie débute ainsi par une atteinte de la mémoire épisodique, résultant d’une incapacité à enregistrer, à fixer des informations nouvelles de nature autobiographique. Les oublis deviennent de plus en plus fréquents. Par la suite apparaissent une désorientation temporelle et spatiale, un manque du mot, des troubles de l’attention et des difficultés à gérer ou à planifier les tâches complexes de la vie quotidienne. Les capacités conceptuelles ou de jugement sont progressivement altérées. Le patient devient souvent moins conscient de ses troubles et perd sa capacité à les compenser. Il devient plus dépendant de son entourage, qui prend conscience de ses difficultés. Le tableau clinique s’aggrave progressivement. Le discours devient de moins en moins informatif et souvent incohérent, la compréhension s’altère, le patient a de plus en plus de difficultés à réaliser les gestes de la vie courante. Parallèlement l’entourage observe une modification de la personnalité ou des troubles du caractère avec perte des initiatives, repli social, irritabilité. Des troubles du comportement avec agitation, agressivité, préoccupations délirantes ou hallucinations peuvent venir compliquer le tableau. Le déficit de la mémoire épisodique peut être précocement mis en évidence par des épreuves permettant d’évaluer les capacités de récupération de l’information dans des conditions différentes, avec ou sans facilitation du rappel. L’atteinte de la mémoire épisodique est caractérisée dans la maladie d’Alzheimer par des capacités d’évocation effondrées en rappel libre, et une baisse rapide de la facilitation du rappel par l’indiçage témoignant non seulement d’une difficulté à accéder à l’information mais également à stocker cette information. À la différence des épreuves de mémoire dite explicite, faisant appel à un processus conscient de récupération d’information concernant des épreuves antérieures, les épreuves de mémoire dite implicite montrent des capacités d’apprentissage préservées dans la maladie d’Alzheimer. Ces épreuves de mémoire implicite permettent de mesurer les capacités d’apprentissage à la suite d’expérience nouvelle, sans pour autant que le souvenir de cette expérience soit requis. Le déficit de la mémoire sémantique est généralement plus tardif que les troubles de la mémoire épisodique. Les épreuves de fluidité verbale sont précocement perturbées. Les épreuves de dénomination d’objets ou d’images mettent en évidence des erreurs, ou des paraphasies sémantiques. Les troubles des fonctions exécutives (difficultés d’abstraction, de planification, de raisonnement, de flexibilité mentale) sont souvent précoces. Les épreuves neuropsychologiques permettent également de mettre en évidence des troubles praxiques ou gnosiques, plus tardifs, témoignant de l’extension progressive de l’atteinte à l’ensemble des fonctions cognitives.

La présence de lésions neurofibrillaires (lnf) et de plaques séniles (ps), les deux marqueurs neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer (ma), dans le cortex cérébral d’individus âgés non-déments est connue de longue date (Montjoy et al., 1983 ; Ulrich, 1985). Plus récemment, il a été démontré que ces lésions ne sont pas seulement un phénomène commun de l’âge avancé, mais qu’elles sont présentes dans certaines régions du cortex cérébral à des densités comparables à celles observées chez les patients souffrant d’une ma (Arriagada et al., 1992 ; Hof et al., 1992). Au cours du vieillissement cérébral normal, les lnf sont distribuées préférentiellement dans le cortex entorhinal, et à un moindre degré dans le CA1 et le néocortex temporal, de nombreuses ps étant souvent observées dans diverses aires néocorticales. Des études récentes ont, par ailleurs, mis en évidence une forte densité de lnf dans la formation hippocampique et dans le cortex temporal inférieur au début de la détérioration cognitive (Bouras et al., 1993 ; Price et al., 1991). De plus, Braak et Braak ont rapporté que la zone de transition entre l’allo- et le néo-cortex est impliquée très tôt dans le processus dégénératif, et ont proposé une série de stades neuropathologiques de la démence en fonction de l’envahissement progressive de la formation hippocampique par les lnf (Braak H. et E., 1991). L’ensemble de ces études ont été réalisés sur des collectifs limités de patients. Étant donné la variabilité marquée du processus de vieillissement cérébral et afin d’établir des corrélations clinicopathologiques fiables il est nécessaire d’examiner des larges séries autopsiques. Dans cette optique, nous avons étudié avec des méthodes immunocytochimiques 147 cas autopsiés dans les hôpitaux universitaires de Genève (Site de Belle-Idée). Cent deux patients présentaient des fonctions cognitives totalement préservées, trente-quatre des troubles de la mémoire isolés (aami pour « age-associated memory impairment »), et onze une ma confirmée neuropathologiquement. La quantification des lésions a été effectuée sur des coupes traitées avec des anticorps spécifiques contre les protéines tau et Aß (Bouras et al., 1993 et 1994).

Dans les cas de patients sans problèmes cognitifs et dans les cas avec aami, les lnf se développent d’abord dans la couche II du cortex entorhinal. Le CA1 de l’hippocampe et l’aire 20 (cortex temporal inférieur) sont fréquemment affectés par la formation de lnf (Bouras et al., 1994). De nombreux cas ont une densité modérée à élevée de lnf dans la couche III de l’aire 20, tandis que les aires 9 (cortex frontal supérieur) et 17-18 (cortex occipital) sont préservés, montrant une très faible densité de lnf dans un nombre de cas limité. Cette distribution ne varie guère dans la ma. Toutefois, la quantité des lnf augmente dramatiquement dans l’ensemble des régions étudiées. Quantitativement, le début des troubles mnésiques est corrélé à la densité de lnf dans le cortex entorhinal et le début de la ma l’est avec la densité de lnf dans l’aire 20 (Bouras et al., 1994). Ainsi, l’implication massive de l’aire 20 paraît être un facteur crucial pour l’expression clinique de la démence. Ceci renforce l’hypothèse que cette région pourrait représenter une aire de transition entre la formation hippocampique, qui peut être sévèrement affectée par des lnf mais avec de très faibles répercussions sur les activités quotidiennes de l’individu, et les autres aires néocorticales, moins impliquées tout au moins dans les stades précoces de la ma. Ces observations montrent clairement que les densités de lnf dans le néocortex, et non dans l’hippocampe, sont un indice neuropathologique fiable de la démence (Bouras et al., 1994 ; Bierer et al., 1995).

Nos études soulignent la nécessité d’un examen neuropsychologique détaillé de certaines fonctions cognitives localisées dans la formation hippocampique et le cortex temporal inférieur dans la population âgée. D’une part, l’évaluation de la mémoire dont le fonctionnement dépend de l’intégrité des circuits hippocampiques pourrait permettre d’identifier des groupes à risque pour le développement d’une ma, comme les patients souffrant d’aami. D’autre part, l’examen des fonctions visuelles telles que la reconnaissance d’objets et l’identification de stimuli visuels élémentaires dont la dépendance de l’aire 20 a été prouvée par l’expérimentation animale, pourrait contribuer à détecter des formes précliniques de la ma. Du point de vue fonctionnel, la caractérisation neuropsychologique devrait être associée aux études du phénotype moléculaire des régions corticales atteintes, dans l’espoir de définir les facteurs qui conditionnent la vulnérabilité neuronale au cours du vieillissement cérébral.