Tout d’abord, la perception de la santé publique et les enjeux qu’elle représente pour les pouvoirs publics sont à prendre en considération.

L’intervention publique dans le domaine de la santé est le fait du ministère de l’Intérieur, du ministère du Commerce pour la police des remèdes dès 1830 [1] – avec le relais de l’Académie de Médecine –, mais ce n’est qu’au début du XX^e siècle qu’est créé un ministère dédié à la santé publique. Celle-ci doit être protégée car elle constitue un bien d’intérêt général. Cela signifie entre autres que la fabrication et la vente des produits pharmaceutiques ne peuvent être confiées qu’à des personnes reconnues compétentes et qu’il faut en écarter les charlatans. La protection de la santé publique participe aussi d’une conception de l’ordre social : outre les préoccupations d’hygiène publique qui doivent permettre de se préserver des épidémies, il convient de combattre les fléaux sociaux qui menacent la santé de la nation. À la fin du XIX^e siècle, le discours productiviste sur la santé aboutit aux projets de protection sociale permettant d’élargir l’accès aux soins [2]. Cette nouvelle dimension de la protection de la santé publique n’efface pas pour autant les aspects plus anciens, qui sont la prévention des maladies ou la surveillance des produits éventuellement toxiques. Ainsi, si les finalités de la protection de la santé publique se sont diversifiées avec le temps, il existe néanmoins des permanences, notamment la surveillance des produits utilisés à des fins thérapeutiques, qui justifient une analyse sur le long terme.

Ensuite, les producteurs, pharmaciens et industriels, sont aussi les promoteurs d’un contrôle des produits pour de multiples raisons. Ils sont soucieux de la qualité de ces produits – cette notion de qualité n’étant pas propre à la pharmacie – qualité qui se traduit, dans les termes de la profession, par le soin apporté à la fabrication et par la constance des formules utilisées. Cette qualité n’est accessible qu’aux hommes de l’art, c’est-à-dire les diplômés de pharmacie : ce discours-là révèle aussi la revendication d’un monopole fondé sur la reconnaissance et la validation de compétences en matière de conception et d’évaluation de la qualité des produits pharmaceutiques, ce qui est une forme d’aménagement de la concurrence. Cette notion de qualité a des limites fluctuantes : ainsi s’y trouve très tôt agrégée l’idée de nouveauté, bien que celle-ci relève aussi de problèmes de propriété industrielle et de formes de concurrence sur le marché des produits pharmaceutiques. Leurs fabricants jouent cependant un rôle important dans l’élaboration des pratiques de contrôle, l’idée de qualité induisant une pratique d’essais et de mesures justificatifs. Dès lors, les pharmaciens et les industriels inventent et/ou recomposent des procédures, inspirées par les méthodes analytiques du laboratoire, qui sont parfois reprises par les pouvoirs publics dans l’énoncé des règles de contrôle des médicaments.

La sélection de ces procédures mérite d’être expliquée, elle met en outre en jeu des revendications à l’expertise et à la maîtrise de savoirs spécifiques [3].

D’autre part, l’adoption de certains contrôles par les producteurs et d’autres formes d’examen par les pouvoirs publics interfère avec l’économie du marché des produits pharmaceutiques. Ces enjeux économiques ont connu des changements importants au cours des XIX^e et XX^e siècles. Ainsi dans les années 1900, la décision de procéder à certaines vérifications, non exigées pour vendre les produits en France mais demandées dans d’autres États, est un moyen de ménager une capacité d’exportation. Ces contrôles ont cependant un coût qui joue également sur l’organisation du marché des produits pharmaceutiques. Enfin, si la pratique de ces contrôles est justifiée par des normes de qualité, elle l’est aussi, peut-être de manière plus implicite, par un souci de protection de la santé publique ( primum non nocere) qui s’épanouit au XX^e siècle dans la création d’instances de pharmacovigilance.

Les consommateurs et les prescripteurs contribuent également à la définition des règles pour le contrôle des produits pharmaceutiques. Cet aspect-là est cependant plus difficile à appréhender. L’attitude des médecins est fonction de leur position dans la hiérarchie du corps médical : au XIX^e siècle, on ne peut pas comparer les médecins qui siègent à l’Académie de Médecine ou qui en sont correspondants avec les anonymes auxquels s’est longuement consacré Jacques Léonard [4]. Au XX^e siècle, la formation et la génération à laquelle appartiennent ces prescripteurs déterminent leur réaction face aux progrès thérapeutiques survenus après 1945 [5]. De même, les comportements des malades restent largement méconnus, en des temps où le recours aux produits pharmaceutiques et aux remèdes échappe au corps médical, même si l’étude des dépenses des sociétés de secours mutuels révèle un recours fréquent à ces produits [6]. Au XX^e siècle, l’attitude des malades apparaît aussi influencée par leur sensibilité aux progrès scientifiques et techniques, autorisant l’affirmation de nouvelles aspirations en matière de santé, et par l’accès à une certaine information médicale [7]. Dès lors, on admettra que le rôle des médecins et des malades soit sans doute moins évoqué au XIX^e siècle dans l’élaboration des normes de contrôle, en raison notamment du silence des sources. En revanche, il semble que leur influence soit beaucoup plus décisive à l’époque contemporaine, tant dans l’exigence de sécurité que dans la négociation entre l’accès à l’innovation et l’impératif de sécurité dans le cas des maladies graves.

Enfin, la transformation des modes de contrôle des produits pharmaceutiques doit beaucoup à l’acquisition de connaissances, à la maîtrise de techniques nouvelles et à leur diffusion. Cette relation n’est pas pour autant systématique : le progrès scientifique n’induit pas nécessairement et immédiatement de nouvelles formes de contrôle des produits. De même, la maîtrise de méthodes d’analyses n’est jamais la garantie que des objectifs de surveillance et de sécurité seront atteints. Il convient plutôt d’évoquer des influences réciproques, où la maîtrise de méthodes analytiques permet d’envisager de nouveaux contrôles, où la demande de certaines garanties conduit à l’élaboration de nouvelles formes de contrôle [8].

Ce sont donc les rapports entre ces différents acteurs et leurs échanges, la prise en compte d’attentes ou de volontés politiques originales, comme la protection de la santé publique ou l’accès à l’innovation, qui peuvent définir les formes de la « sécurité sanitaire ». Cette notion désigne ici le projet de contrôler et de surveiller les produits pharmaceutiques afin qu’ils ne nuisent pas à la santé publique, et la garantie de cette sécurité d’emploi est un des attributs majeurs du médicament, y compris sur le plan juridique. Cette absence de nuisance renvoie à des réalités très diverses tout au long du XIX^e et du XX^e siècles [9]. Les enjeux et les finalités de ce contrôle ont ainsi connu des changements notables, des réactualisations, selon des acquis scientifiques et techniques et des aspirations nouvelles. Quelques moments importants ont ainsi retenu l’attention : les liens étroits entre le contrôle des remèdes, la police sanitaire et la quête de qualité au XIX^e siècle; les objectifs d’intérêt thérapeutique et d’innocuité au XX^e siècle, dont la réalisation n’est pas toujours dépourvue de contradictions et qui entraîne la création de nouvelles formes d’intervention de la part des pouvoirs publics;

enfin, plus récemment, les attentes des malades révélées par des problèmes de santé publique qui remettent en cause un progrès thérapeutique ininterrompu et ont incité à créer de nouvelles règles et pratiques inégalement promues par les pouvoirs publics, les producteurs et les malades.

Celle-ci témoigne d’une conception de la protection de la santé publique comme une prérogative régalienne, héritée de l’Ancien Régime. Elle traduit également un souci de l’ordre social, qui se manifeste avec le plus d’éclat dans la qualification de maladies, telles que la tuberculose et la syphilis, comme des fléaux sociaux. Cette police sanitaire s’exerce en particulier par la promotion de la prophylaxie et des mesures d’hygiène publique, en des temps dominés par l’impuissance thérapeutique [10]. En effet, jusque dans les années 1880, les produits utilisés à des fins thérapeutiques ne permettent pas d’obtenir la guérison –d’autant plus que les causes de nombreuses maladies ne sont pas identifiées ou font l’objet de controverses – et se réduisent à des traitements symptomatiques.

Pour autant, cela n’exclut pas la définition et la mise en œuvre de règles pour la fabrication et la délivrance de ces produits. D’une part, prévaut l’idée que le remède ne peut être préparé et vendu que par des personnes compétentes, et la lutte contre les charlatans menée au nom de ces principes est une des manifestations de la police sanitaire. D’autre part, les producteurs de ces remèdes élaborent, influencés parfois par le droit mais aussi par les paradigmes scientifiques dominants, un certain nombre de normes ou de critères qui permettent d’évaluer la qualité des produits pharmaceutiques.

Celle-ci n’est pas une nouveauté au début du XIX^e siècle, elle est plutôt la restauration et l’adaptation de règles édictées dans la deuxième moitié du XVIII^e siècle. La Déclaration du Roi en date du 28 avril 1777 réserve l’exercice de la pharmacie aux seuls apothicaires. En 1778, la Société Royale de Médecine est reconnue comme la seule autorité compétente pour délivrer des brevets (autorisations) de vente aux inventeurs de nouveaux remèdes, ceux-là n’étant pas toujours des apothicaires. On entend ici par remède une formule ou composition influant sur la santé et permettant de soulager le malade de symptômes spécifiques (douleur, fièvre, etc.) ou d’améliorer son confort. Le remède s’apparente à une recette et ne nécessite pas forcément le recours à des produits pharmaceutiques : un bouillon de légumes peut être présenté comme un remède par son prescripteur. Les remèdes nouveaux font l’objet d’un examen par les membres de la Société Royale de Médecine en vue de leur autorisation. Cette procédure répond à un souci de santé publique et elle n’est pas dénuée d’ambiguïtés : les membres de la Société Royale de Médecine utilisent un argumentaire scientifique pour justifier des décisions d’ordre réglementaire et appliquent ces critères à des formules conçues par des non-scientifiques. En même temps, cette évaluation des remèdes doit inciter leurs auteurs à un apprentissage de la pharmacie et de la médecine, autrement dit à conférer au remède une dimension scientifique [11].

Abolie pendant la Révolution au nom de la liberté du commerce, la surveillance des remèdes est rétablie dès les premières années de l’Empire. La loi du 21 germinal an XI définit les règles d’exercice de la pharmacie et du commerce des remèdes. Cette loi instaure le monopole pharmaceutique : seuls les diplômés de pharmacie peuvent fabriquer et vendre des remèdes. La vente et la publicité des remèdes secrets sont interdites, les remèdes secrets étant ceux dont la composition n’est pas publiée dans les formulaires [12]. Ces principes se heurtent dans les faits à plusieurs difficultés : la reconnaissance des remèdes autorisés par l’Académie Royale de Médecine avant la Révolution, le statut à attribuer aux remèdes qui se sont multipliés pendant la Révolution et au début de l’Empire, et qui étaient librement vendus.

Plusieurs textes se succèdent alors pour préciser les procédures à suivre pour obtenir l’autorisation de vendre un remède nouveau, de manière à ne pas être en infraction avec la loi de germinal. Dès 1805 sont énoncées les conditions dans lesquelles l’autorisation de vente peut être rétablie pour les remèdes en vente légale avant la Révolution [13]. Les sociétés savantes sont en outre sollicitées pour examiner les formules des remèdes nouveaux. Ceux-ci annoncent déjà par certaines de leurs caractéristiques les spécialités pharmaceutiques : une formule vendue sous un nom de fantaisie – il faudra attendre encore quelques décennies pour que la délivrance soit faite dans un conditionnement prêt à l’emploi. La mise en œuvre de ces différents règlements semble cependant difficile et le statut légal des remèdes reste bien confus. Le décret du 18 août 1810 annonce d’ailleurs la révision des autorisations en vigueur, par une commission de cinq membres nommés par le ministère de l’Intérieur dont trois professeurs des Écoles de Médecine, et la publication des formules autorisées. L’inventeur conserve la possibilité de faire appel des décisions. Dans les faits, le décret ne fut guère appliqué [14].

Avec la création de l’Académie de Médecine, l’ordonnance du 20 décembre 1820 prévoit de confier à cette assemblée savante l’examen des formules des remèdes nouveaux. Celles-ci peuvent être approuvées si leur nouveauté et leur efficacité sont démontrées et, dès lors, achetées pour exploitation par le gouvernement. Ces règles s’inscrivent dans la continuité des pratiques inaugurées par la Société Royale de Médecine pour l’examen des formules.

Elles innovent également avec la possibilité de rachat des formules de manière à ne pas laisser l’auteur d’une formule qui ne serait pas pharmacien exercer la pharmacie et à empêcher la constitution de monopoles préjudiciables à la santé publique. La plupart des formules acquises, vers 1830, sont celles de remèdes déjà anciens. L’intervention de l’Académie est restreinte à l’évaluation des remèdes selon leur nouveauté et leur efficacité. La majorité des formules examinées sont rejetées : beaucoup ne viennent pas de membres du corps médical, elles sont également mal présentées. Dans le cas où la formule est approuvée, se pose alors le problème de son rachat. Les membres de l’Académie ne sont pas ignorants en effet des droits de propriété industrielle qui s’attachent à une nouvelle formule, ils souhaitent reconnaître les intérêts de l’auteur et en même temps ils sont soucieux de rendre publiques des formules validées [15]. Comme pour le décret de 1810, les mêmes difficultés d’application se retrouvent et sont confirmées par plusieurs circulaires, en 1828, demandant que les règles relatives au commerce des remèdes secrets soient dûment mises en œuvre.

En revanche, les mesures de police, consistant à poursuivre et réprimer les charlatans et ceux qui exercent la pharmacie de manière illégale, sont de la responsabilité des préfets et des représentants du ministère de l’Intérieur. Ces poursuites sont cependant assez rares afin de ne pas troubler l’ordre public [16]. Certaines sont cependant engagées à la demande de pharmaciens d’officine contre l’un de leurs confrères, plus rarement contre un non-diplômé. Les débats en justice portent sur la qualification de « remède secret ». Celle-ci est discutable lorsqu’un brevet a été pris puisque l’obtention de ce brevet suppose que la formule a été rendue publique lors de l’examen de la demande. De même certains propriétaires de ces remèdes se défendent en rappelant qu’ils ont amélioré une formule déjà commercialisée. D’autres enfin prétendent ne pas commercialiser un médicament, mais une boisson ou des confiseries qui se trouvent être bénéfiques pour la santé [17]. Ces litiges montrent que la réglementation de la « police des remèdes » permet à des inventeurs de se faire connaître et de faire fortune, mais aussi contribuent à préciser la définition légale des médicaments.

Dans les premières décennies du XIX^e siècle, la police des remèdes semble alors plus relever de déclarations d’intention de la part des pouvoirs publics que d’un ensemble de règles effectivement appliquées : si l’Académie examine les formules et dénonce les produits dangereux, les autorités publiques n’interviennent pas toujours en conformité avec de tels avis [18]. En outre, loin de se soumettre à la police des remèdes, les auteurs de formules nouvelles cherchent à les faire connaître du public et même à les protéger contre d’éventuels contrefacteurs. La seule sanction demeure celle des malades et des médecins [19], mais elle échappe largement à l’historien.

Tout d’abord, la loi de 1844 exclut le médicament du brevet. Les arguments en faveur du brevet ne manquent pourtant pas. Gay-Lussac estime que le brevet permet d’encourager l’invention, de même plusieurs auteurs de traités de droit de la propriété industrielle défendent l’idée de protéger par le brevet des objets utiles tels le médicament [20]. Mais les attaques contre le brevet sont aussi nombreuses et justifient son interdiction, le brevet permettant d’abuser la crédulité des malades, comme le rappelle l’auteur du rapport présentant la loi de 1844.

Cette hostilité au brevet de médicament ne se dément pas par la suite.

Henri Martin, président de la chambre syndicale des pharmaciens de la Seine, déclare encore dans les années 1890 :

Dans de telles conditions, la suppression du brevet en matière de médicament peut suppléer aux carences de la police des remèdes, dont les principes sont rappelés par le décret du 3 mai 1850 : les remèdes reconnus nouveaux et utiles par l’Académie de Médecine verraient leur formule publiée au Bulletin de l’Académie ou au Codex, avec l’accord de l’auteur et seraient alors de vente libre en officine. L’absence de tout examen préalable à la délivrance du brevet, permettant notamment d’établir l’absence de dangerosité, a renforcé l’opposition au brevet en matière de médicament. D’une certaine manière, la refonte de la loi sur les brevets en 1844 contribue à la police des remèdes. Celle-ci s’exerce dès lors par l’adoption de mesures particulières et par le développement de la jurisprudence. Cette dernière est d’ailleurs invoquée dans la circulaire adressée le 2 novembre 1850 en application du décret du 3 mai 1850. S’il est difficile de faire appliquer les règles concernant le remède secret,

Non brevetable, ne pouvant être délivré que sur ordonnance s’il renferme des substances toxiques, le remède vendu par les pharmaciens d’officine est souvent méprisé lorsqu’il est qualifié de « remède secret ». L’arrêt de la Cour de Metz, rendu le 11 février 1857, considère que sont des remèdes secrets les produits qui n’entrent pas dans les catégories suivantes : des remèdes magistraux, composés d’après l’ordonnance d’un médecin; des remèdes officinaux, préparés à l’avance selon le Codex; des remèdes dont la recette a été communiquée au Gouvernement selon le décret du 18 août 1810; des remèdes reconnus par l’Académie de Médecine selon le décret du 3 mai 1850; des remèdes qui sous un nom nouveau ont une formule inspirée du Codex ou dont la formule consiste en une amélioration de celle du Codex. Cet arrêt influence la jurisprudence : s’il rappelle que le remède secret est proscrit, il offre les moyens de concilier cet interdit avec les progrès de la science et l’intérêt des inventeurs [24]. Dès lors les affaires portées devant les tribunaux sont de plus en plus nombreuses, et elles ont autant trait à une police des remèdes dont la finalité est de protéger la santé publique qu’à une forme de contestation des nouvelles règles de la concurrence, surtout avec l’application de la loi du 23 juin 1857 sur les marques de fabrique [25], entraînant l’accroissement des procès pour contrefaçon.

Au milieu du XIX^e siècle, le remède secret n’est plus tout à fait le même. Il porte un nom de fantaisie, souvent déposé comme marque de fabrique. Il est fabriqué en grandes quantités et est vendu dans différentes officines. Il s’apparente le plus souvent à un traitement symptomatique, mais il est largement connu des médecins et des malades grâce à la publicité dont il fait l’objet dans la presse.

Enfin il n’est plus désigné de la même manière : le remède secret est devenu une « spécialité » et celle-ci se distingue du précédent par sa qualité.

La transformation des règles en matière de contrôle des produits relève de l’initiative des pharmaciens et des industriels de la pharmacie. L’utilisation de substances fournies par la chimie organique nécessite en effet des contrôles et des analyses permettant de vérifier la nature et la pureté de ces produits. Le recours à ces méthodes est présenté par les producteurs comme une garantie de qualité pour leurs spécialités. De même, ils prennent l’habitude d’étiqueter ces spécialités : l’étiquette indique le nom de fantaisie, qui est très souvent une marque de fabrique, elle porte aussi le nom du fabricant et fréquemment le nom des substances actives.

Cette identification des produits répond à plusieurs exigences. L’étiquette et la marque permettent d’individualiser le produit et de le rendre aisément reconnaissable auprès des malades et des médecins. L’étiquette et la marque sont aussi des garanties de qualité du produit. La mention sur l’étiquette du nom des substances actives permet enfin de contrôler l’exactitude des déclarations du fabricant quant à la formule de son produit. Ce sont ces usages de l’étiquetage des spécialités qui sont consacrés par les règles imposées par les gouvernements des pays où sont exportées les spécialités françaises [26]. Ainsi les marques et les étiquettes établissent entre les producteurs, les malades et les médecins un ensemble de garanties, qui peut se comprendre comme l’assurance tacite d’une sécurité dans l’usage du médicament [27].

La qualité des spécialités pharmaceutiques, revendiquée dans les publicités et dans la presse professionnelle, se définit alors comme la conformité à la formule, la constance de cette formule et le soin apporté à la fabrication, autrement dit les contrôles réalisés sur les substances entrant dans la composition de la spécialité.

Cette « qualité » ne peut être obtenue que par des personnes compétentes, autrement dit des pharmaciens diplômés, qui se défendent ainsi de toute accusation de charlatanisme. Ces accusations sont en effet fréquentes, dans la presse syndicale, et révèlent bien des inquiétudes suscitées par l’industrialisation de la pharmacie.

Ce sont aussi les pharmaciens et les industriels de la pharmacie qui prennent l’initiative d’appliquer à leurs produits les méthodes des pastoriens, dès les années 1880-1890, et en particulier les pratiques d’asepsie et d’antisepsie. Ces nouvelles pratiques sont contemporaines, surtout à Paris, de l’affirmation des liens entre les fabricants de spécialités pharmaceutiques et leurs confrères, pharmaciens et médecins, exerçant dans les Facultés et dans les hôpitaux.

En revanche, les outils de la « police des remèdes » exercée par les pouvoirs publics ne connaissent pas de modifications majeures avant 1914. Certes, en 1895, une loi prévoit de contrôler, avant commercialisation, les sérums et les vaccins.

La loi du 25 avril 1895 soumet à une autorisation de vente temporaire la délivrance des sérums : les ateliers de préparation doivent être visités afin de s’assurer que les manipulations s’opèrent dans des conditions optimales; de même sont examinés les conditionnements et les méthodes de conservation. Cette loi est effectivement appliquée et ses modalités sont d’ailleurs connues grâce aux rapports de la Commission des Sérums – qui dispose de services décentralisés auprès des préfets [29].

La « police des remèdes » peut aussi s’appuyer sur des textes de portée plus générale. Outre les textes relatifs à la délivrance des toxiques ( 1803, puis 1846 et 1850), la loi de 1905 sur la répression des fraudes, permet de poursuivre les pharmaciens les moins scrupuleux qui s’adonnent à la « sophistication », c’est-à-dire qui proposent à la vente des spécialités qui ne correspondent pas à la formule annoncée. De même, la loi du 25 juin 1908 sur l’inspection des pharmacies ménage des possibilités de poursuite qui peuvent avoir trait à la « police des remèdes », mais il n’est pas possible d’engager de poursuites au titre de la répression des fraudes sur les remèdes secrets, ceux-ci n’existant pas au regard de la loi. Les années qui précèdent la Première Guerre mondiale sont en outre marquées par le débat qui agite le corps pharmaceutique sur le statut légal de la spécialité pharmaceutique : faut-il la considérer comme un remède secret, ou bien la jurisprudence n’autorise-t-elle pas à juger autrement de la spécialité ? Le problème du statut légal de la spécialité pharmaceutique n’est pas sans conséquence sur la sécurité d’emploi de ces produits : en effet, donner à la spécialité pharmaceutique une définition juridique permet ensuite de préciser les formes des contrôles auxquels elle peut être soumise.

Ce sont les difficultés soulevées par la mise en œuvre des dispositifs d’aide médicale qui incitent les pouvoirs publics à rechercher des solutions aux dysfonctionnements de la « police des remèdes ». Votée en 1893, la loi instituant l’Assistance Médicale Gratuite (AMG) prévoit la prise en charge des spécialités pharmaceutiques prescrites aux bénéficiaires. Au début des années 1920, alors qu’est discutée au Parlement la première loi sur les Assurances Sociales, le ministère du Travail et de l’Hygiène crée une commission chargée d’établir une liste des spécialités admises au régime de l’AMG. Cette commission est présidée par Maxime Radais [30], doyen de la Faculté de pharmacie de Paris.

Celui-ci souligne une première difficulté : comment faire figurer sur cette liste des remèdes « qui, répondant à la qualification de spécialités pharmaceutiques seraient, en même temps, des remèdes secrets dont la vente par les pharmaciens, tout en bénéficiant actuellement d’une large tolérance, est néanmoins prohibée par la loi » [31].

Le doyen Radais suggère de ne plus considérer comme remède secret la spécialité dont la composition serait rendue publique. Cette proposition, appuyée par le Ministère, conduit à élargir la Commission des Spécialités à d’autres représentants du gouvernement mais aussi du corps médical et pharmaceutique, pour préciser le statut de ces spécialités et les règles auxquelles elles seraient soumises. Il est ainsi proposé de s’inspirer de la loi du 19 avril 1923, relative aux règles imposées aux spécialités pharmaceutiques importées en France : cette loi de douane impose d’indiquer sur l’étiquette le nom et la dose des substances actives. Les spécialités pourraient aussi faire l’objet de prélèvements et de contrôles identiques à ceux prévus pour les remèdes licites dans la loi du 25 juin 1908 sur l’inspection des pharmacies. Toutefois la mise en œuvre de ces contrôles suppose que la formule complète de la spécialité soit connue, ce qui rend nécessaire son dépôt et son enregistrement auprès d’un organisme officiel. De telles dispositions ont déjà été envisagées dans les projets de loi sur l’exercice de la pharmacie qui ont été successivement examinés par le Parlement dans l’immédiat avant-guerre. Finalement, la solution qui consiste à indiquer sur l’étiquette le nom et l’adresse du fabricant et le nom des substances actives l’emporte : ces mentions seront considérées comme des déclarations de l’intéressé dans des procédures de prélèvement pour contrôle [32].

Ce sont ces principes qui sont retenus lors de la rédaction du décret du 13 juillet 1926, qui définit la spécialité et partant les médicaments admis au régime de l’AMG. La spécialité pharmaceutique ne peut plus être considérée comme un remède secret si sont « inscrits sur les flacons, boîtes, paquets et emballages qui contiennent ou enveloppent les produits, le nom et la dose de chacune des substances actives entrant dans leur composition ainsi que le nom et l’adresse du pharmacien qui prépare le médicament » [33]. La publication du décret intervient à un moment où les industriels commencent à distinguer spécialités « commerciales » et spécialités « médicales ». Ces dernières ne peuvent être délivrées que sur ordonnance, en raison de leur composition et/ou de leurs indications. De même, de leur propre initiative, ces industriels ont pris l’habitude de faire enregistrer les formules de leurs spécialités auprès d’un laboratoire de la Faculté de pharmacie de Paris. Cet enregistrement permet de faire valoir éventuellement ses droits en cas de litige en contrefaçon ou de soupçons de fraude.

Ces enregistrements sont en outre vivement encouragés par le principal syndicat des industriels de la pharmacie qui souscrit au nom de ses membres un abonnement aux services d’analyses du laboratoire de la Faculté de pharmacie de Paris, laboratoire connu sous le nom de Laboratoire National de Contrôle des Médicaments et habilité pour ces analyses par le gouvernement français [34]. L’enregistrement de la formule de la spécialité pharmaceutique devient dès 1931 la condition de sa prise en charge par le régime des Assurances Sociales.

Autrement dit, et dans l’intérêt de la santé publique, le gouvernement se réserve le droit de vérifier l’exactitude d’une formule et de cette manière se donne aussi les moyens de garantir une forme de sécurité dans l’utilisation des spécialités.

Les règles du contrôle des médicaments au XIX^e siècle et au début du XX^e siècle sont inspirées par un projet de « police des remèdes » dont les moyens et les buts ont été amendés à plusieurs reprises. Le monopole pharmaceutique et la publication des formules ne sont pas à proprement parler des contrôles, mais ils rendent ces mesures possibles. Cette « police des remèdes » est une prérogative régalienne et s’appuie autant sur des textes spécifiques à la pharmacie que sur des lois plus générales. La transformation qualitative de l’offre de médicaments dans la deuxième moitié du XIX^e siècle fait des industriels de la pharmacie les « experts » de la qualité des spécialités et des moyens de la garantir, en particulier par la marque et l’étiquette. Dans les premières décennies du XX^e siècle, ces industriels inspirent plus souvent les mesures imposées par les pouvoirs publics en matière de médicament.

La réglementation du marché des médicaments n’est d’ailleurs pas particulièrement déterminée par le souci de la sécurité du malade. Les pouvoirs publics semblent aussi soucieux de l’ordre – le diplôme, le respect des règles de la profession – et de l’aménagement de la concurrence que de la vérification de l’innocuité de ces produits pharmaceutiques nouveaux. Les circonstances dans lesquelles sont adoptées les règles relatives au visa, en 1941, puis leur réforme, en 1959 et 1967, pèsent aussi lourdement dans la définition de la sécurité en matière de médicament. Enfin, ces changements interviennent au moment où la consommation de soins se généralise à l’ensemble de la population, grâce à la création de la Sécurité Sociale.

Si le gouvernement de Vichy met en avant une préoccupation de santé publique, les critères d’évaluation des spécialités pharmaceutiques et leur mise en œuvre permettent de préciser les objectifs des pouvoirs publics. L’attribution du visa n’est possible que si la spécialité est conforme à la formule annoncée par le fabricant, si la formule est correctement établie, si elle présente des caractères d’innocuité et si les conditions de fabrication ne sont pas préjudiciables à la qualité du produit. Pour les spécialités conçues après la promulgation de la loi de 1941, il est en outre demandé que celles-ci soient nouvelles soit par leur formule, soit par leurs indications, soit par leur mode d’administration [37]. Les demandes de visa sont examinées par un Comité, rattaché au Service Central de la Pharmacie – service créé pour l’application de la loi de 1941 – et composé de deux membres de l’Académie de Médecine, de deux professeurs de médecine, de deux professeurs de pharmacie, de deux membres du Conseil supérieur de l’Ordre des médecins, de deux membres du Conseil de la chambre des fabricants et d’un représentant du secrétariat d’État à la Famille et à la Santé. Ce Comité se réserve le droit de demander des expertises pour vérifier les déclarations faites par le fabricant dans son dossier de demande de visa. Ce recours à l’expertise n’est pas systématique : il intervient dans le cas de substances chimiques nouvelles ou lorsque la qualité des informations techniques données par le demandeur semble insuffisante ou qu’il y a un doute sur les méthodes d’analyse et de contrôle présentées par le fabricant. En outre, il arrive que le Comité prenne sa décision avant même d’avoir connaissance des résultats des expertises qu’il a sollicitées [38]. Outre le visa, les règles de l’étiquetage des spécialités sont précisées : le conditionnement doit porter le nom du fabricant et son adresse, le nom de la spécialité, sa composition, le numéro du visa, la posologie habituelle, le mode d’emploi et les indications.

La procédure du visa reste cependant un contrôle assez formel. Le Comité Technique des Spécialités (CTS) est très dépendant des informations apportées par les industriels. Il n’impose pas de suivre tel ou tel protocole d’analyse, il n’exige pas davantage d’essais spécifiques. L’intérêt thérapeutique n’a pas à être démontré par le compte rendu d’essais cliniques. Les dossiers de demande [39] se composent en effet d’une notice sur le mode de préparation du produit, les techniques employées pour procéder à l’identification, au dosage physique ou chimique ou au titrage biologique des matières premières ainsi qu’au contrôle de leur qualité, les méthodes permettant d’identifier, de doser ou de titrer les éléments actifs du médicament terminé. Une deuxième notice présente les essais thérapeutiques du produit : il s’agit le plus souvent de la liste des indications et parfois de documents justifiant la valeur thérapeutique, en particulier des articles de revues scientifiques. D’un laboratoire à l’autre, le contenu de ces dossiers est très variable, reflétant la diversité des entreprises du secteur, depuis les laboratoires dotés d’une recherche organisée, comme Spécia ou Théraplix, aux petites entreprises qui recourent au façonnage pour la fabrication de leur spécialité. La présence de pharmaciens est requise dans toutes les entreprises qui préparent des spécialités, comme une garantie de compétence [40] et de qualité des spécialités. Cette règle conforte également le monopole pharmaceutique dans les entreprises industrielles.

Le visa impose ainsi aux entreprises le respect de règles minimales pour la fabrication et la commercialisation des spécialités. Ces règles sont imparfaitement adaptées à la nature de la production pharmaceutique à partir des années 1940, où le recours à des produits aux marges thérapeutiques plus réduites – tels les antihistaminiques de synthèse – exige de préciser les doses toxiques, où la complexité des substances employées accroît le risque d’effets indésirables. Certains industriels multiplient les essais et les contrôles bien audelà des exigences de l’administration, afin de donner davantage de garanties aux médecins et aux malades, mais aussi parce qu’ils s’efforcent d’utiliser au mieux les acquis scientifiques et techniques dans le domaine de la conception de nouveaux médicaments.

Certains laboratoires se montrent soucieux du perfectionnement de leurs produits, d’autres de l’information scientifique relative à leurs spécialités. Ainsi Choay décide d’ajouter un antiseptique à ses préparations d’extrait hépatique injectables présentées en flacons multi-doses « pour diminuer les risques de pollution lors de prélèvements successifs » [41]. Clin-Comar-Byla se préoccupe surtout de ce qui ne s’appelle pas encore « pharmacovigilance »: le laboratoire encourage les études sur plusieurs de ses spécialités déjà commercialisées pour en préciser les effets [42]. En revanche, c’est la peur d’un nouvel accident qui provoque une surveillance renforcée d’une préparation de vitamine B 1 et B 12 commercialisée par Delagrange. Cette préparation injectable a fait l’objet d’essais en milieu hospitalier avant sa commercialisation, et ces essais ont conduit le fabricant à mettre en garde contre le risque de choc anaphylactique, qui peut être fatal. Cela ne suffit pas pour éviter plusieurs incidents, et l’expertise des lots utilisés – sans que ceux-ci se révèlent toxiques. Le Service Central de la Pharmacie ne peut alors que multiplier les mises en garde [43]. Ces initiatives d’industriels montrent enfin leur capacité à s’adapter non seulement à de nouvelles règles, mais aussi à les perfectionner et à développer des initiatives parallèles.

La procédure du visa est en effet loin de donner pleinement satisfaction.

Tout d’abord, le visa reste une autorisation de vente équivoqueen étant soumis à des exigences de nouveauté, ce qui a plutôt trait à des enjeux de propriété industrielle, et d’innocuité, ce qui relève effectivement d’une volonté de protéger la santé publique. La création simultanée d’un régime parallèle de « produits sous cachet », réservée à des formules dont la conception serait postérieure au décret-loi de 1941 et qui ne seraient pas nouvelles, renforce la confusion autour du visa : titre de propriété industrielle et/ou garantie de sécurité pour les malades. Cette situation a été dénoncée par les firmes pharmaceutiques américaines qui ne parviennent pas à empêcher la copie de leurs produits brevetés sur le territoire français et qui s’indignent de devoir fabriquer en France les médicaments qu’elles souhaitent y commercialiser [44]. Par ailleurs, les membres du CTS perdent souvent beaucoup de temps à évaluer la nouveauté d’une formule, au détriment des autres critères de délivrance du visa.

Ensuite, l’absence de règles précises sur les formes et les types de contrôles, analyses et essais auxquels soumettre les nouveaux médicaments constitue une faiblesse certaine. En ce qui concerne les substances actives et les excipients, les industriels doivent se référer au Codex ou bien proposer un protocole que le CTS se réserve le droit de faire expertiser – il s’agit de vérifier qu’il est possible de le reproduire. En revanche, les industriels sont libres d’agir à leur guise en ce qui concerne la pharmacologie, la toxicologie et la clinique des médicaments pour lesquels ils sollicitent le visa. Ces analyses et ces essais sont alors tributaires des effectifs employés dans l’entreprise pour ces tâches, ou des liens de l’entreprise avec les milieux hospitaliers, pour les essais cliniques. Ils dépendent aussi de l’état des connaissances : avant de constater certains effets indésirables, il faut avoir observé pendant longtemps la prise d’un médicament ou bien disposer d’un modèle permettant une transposition sur les animaux. Autrement dit, les imperfections du visa des spécialités sont liées aux ambiguïtés des critères retenus, aux imprécisions des règles dans la mise en œuvre de l’examen du visa et aux formes de diffusion des acquis scientifiques. Les réformes engagées dans les années 1960 s’efforcent de corriger ces défauts, mais les nouvelles procédures se heurtent, comme le visa, à l’impossible anticipation des acquis scientifiques et techniques.

Au printemps 1954, plusieurs décès entraînent l’arrêt de la commercialisation du Stalinon, traitement destiné à la furonculose résistante aux antibiotiques. Le procès, à l’automne 1957, s’achève par la condamnation du pharmacien exploitant le Stalinon et celle de l’entreprise de façonnage qui préparait la spécialité.

Mais d’autres éléments apparaissent au travers du procès. Certains comprimés soumis à expertise avant l’accident se sont révélés non conformes à la formule.

Le principe actif du médicament est en outre un composé instable dont le caractère dangereux est connu. Autrement dit, le visa a été délivré alors que le médicament n’était pas sûr. Pour les pouvoirs publics, le visa ne décharge pas le pharmacien de ses responsabilités et surtout cette autorisation de vente n’est pas une caution scientifique [45]. D’autre part se trouve condamnée la pratique du façonnage : si le demandeur de visa décrit un procédé de fabrication, rien ne prouve que le fabricant ou le façonnier va respecter les protocoles. De fait, les projets de réforme de la législation du visa mettent l’accent sur le renforcement des contrôles sur les conditions de fabrication des médicaments. Ce sont les petits et les moyens laboratoires qui sont les plus concernés par de tels contrôles.

Le deuxième accident a peu concerné la France, mais son impact a été considérable sur l’opinion publique. En Allemagne, plusieurs femmes enceintes auxquelles avait été prescrite de la thalidomide à partir de 1957, sous le nom de Contergan (pour ses propriétés sédatives et sa capacité à inhiber la nausée matinale) ont mis au monde des enfants souffrant de malformations très graves ou mort-nés. Cette affaire dramatique a montré la nécessité de réaliser des essais pour établir la tératogenèse de médicaments pouvant être prescrits à des femmes enceintes. Les États-Unis, l’Angleterre ont réformé leurs systèmes d’autorisation des nouveaux médicaments à la suite de l’affaire de la thalidomide [46]. L’amendement Kefauver-Harris, adopté en 1962, impose le contrôle de l’innocuité des médicaments. La Food and Drug Administration doit approuver tous les projets d’essais cliniques et s’assurer qu’ils sont conduits par des chercheurs compétents. Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus d’informer la FDA de tous les effets indésirables constatés après la commercialisation d’un médicament. Au-delà du renforcement des exigences réglementaires, l’amendement Kefauver-Harris joue aussi un rôle important dans le choix des procédures d’évaluation de l’innocuité des médicaments : peu à peu prévaut le modèle de l’essai clinique en double aveugle (ni le médecin, ni le malade ne savent si le médicament pris est le médicament testé ou un placebo) et par tirage au sort des malades qui prendront le nouveau traitement (essai randomisé) [47].

La réforme du visa en France intervient avant que ne soit établie la responsabilité de la thalidomide dans les naissances de bébés mal formés.

L’ordonnance du 4 février 1959 précise que le visa ne peut être attribué que si la spécialité présente des caractères d’innocuité, dans des conditions normales d’utilisation, et un intérêt thérapeutique [48]. Les critères ne changent pas. En revanche, les modalités de l’évaluation sont révisées, s’inspirant en partie de ce que font déjà certaines entreprises. Le demandeur doit présenter un protocole d’analyse et de contrôle pour les matières premières et le produit fini, mais ce protocole sera vérifié par une contre-expertise, à la charge du fabricant, qui doit faire appel à des experts agréés par l’administration. Il est également décidé que les installations de fabrication seront visitées après l’attribution du visa, pour vérifier l’exactitude des déclarations et pour délivrer, le cas échéant, une autorisation de débit. Enfin le demandeur doit présenter un compte rendu des essais cliniques ainsi que le rapport d’expertise sur ces essais.

La réforme de 1959 s’inscrit donc dans un contexte assez favorable au renforcement des contrôles. Cette réforme a aussi été voulue par les industriels, notamment par l’intermédiaire de leur principale organisation, la Chambre Syndicale des Fabricants de Produits Pharmaceutiques, soucieuse de rétablir la confiance après l’accident du Stalinon, et qui demande également d’autres dispositions pour la protection de la nouveauté [49]. D’autres mesures de précaution sont aussi officialisées : ainsi le rapport d’expertise toxicologique et pharmacologique doit proposer une date de péremption pour le médicament qui sera impérativement portée sur le conditionnement. La réforme de 1959 est enfin plutôt bien accueillie par les industriels : rares sont les cas où les dossiers de visa sont incomplets, d’après les sondages effectués dans les archives du Service Central de la Pharmacie et du Médicament. En revanche, l’exigence des expertises et l’inspection des établissements de production accélèrent la disparition des plus petites entreprises, déjà fragilisées par les mesures économiques relatives au médicament.

Les dispositions de l’ordonnance de 1959 sont pour l’essentiel reprises par l’ordonnance du 23 septembre 1967 relative à l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), ordonnance prise pour placer la réglementation française en conformité avec la directive européenne de 1965. L’AMM réunit le visa et l’autorisation de débit. Elle est délivrée à la condition que le fabricant justifie :

« qu’il a fait procéder à la vérification de l’innocuité du produit dans des conditions normales d’emploi et de son intérêt thérapeutique, ainsi qu’à son analyse qualitative et quantitative; qu’il dispose également d’une méthode de fabrication et de procédés de contrôle de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication en série » [50]. Ces justifications sont vérifiées par des rapports d’experts agréés ou désignés par le ministère. L’AMM est délivrée pour une durée de cinq ans, et elle est renouvelable par période quinquennale. Elle n’exonère pas « le fabricant, ou s’il est distinct, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la responsabilité que l’un ou l’autre peut encourir dans les conditions du droit commun en raison de la fabrication ou de la mise sur le marché d’une spécialité » [51]. L’ordonnance relative à l’AMM correspond aussi à la retranscription en droit français de la définition du médicament retenue au niveau européen. Il s’agit d’une substance ou d’une composition possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales – ce qui introduit de fait la médecine vétérinaire dans le champ, ce qui est nouveau dans le cas français. Une substance ou composition permettant d’établir un diagnostic – produits de contraste en radiologie – est aussi un médicament. Enfin, c’est aussi le cas d’une substance ou composition employée pour restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques – ce qui fait entrer dans le champ des produits comme les contraceptifs [52].

Afin de faciliter l’établissement des dossiers d’AMM, mais en prenant en compte les pratiques des industriels, les pouvoirs publics se soucient de la normalisation des expertises : régulièrement sont précisés par arrêté les protocoles des essais requis pour l’AMM. Ces protocoles sont définis en fonction des acquis scientifiques et techniques – modèles animaux pour étudier la tératogenèse –, ils s’inspirent aussi des protocoles déjà utilisés dans les entreprises et cette normalisation doit faciliter l’évaluation des médicaments présentés pour obtenir une AMM. Plus tardive est la protection des personnes qui participent aux essais cliniques. Le Code de Nuremberg, en 1947, autorise l’expérimentation humaine des médicaments, sous un certain nombre de conditions dont la première est le consentement volontaire. Les essais de vaccins et de sérums étaient également surveillés depuis 1937 [53]. À partir de 1972, les expertises cliniques doivent faire l’objet d’une déclaration préalable, indiquant le nom des experts et le lieu de l’expertise, et pour certains médicaments l’avis de l’INSERM. Ces essais cliniques sont réglementés depuis 1988 par la loi Huriet-Sérusclat qui a donné un cadre légal à des principes d’éthique [54].

Si la mise sur le marché des nouveaux médicaments est soumise à des conditions et des règles de plus en plus sévères, la recherche de garanties en termes de sécurité ne se limite pas aux procédures de l’AMM. Les industriels se montrent soucieux de continuer à réunir des informations sur leurs produits une fois commercialisés. Cette information est notamment importante pour les effets secondaires que les essais cliniques ne mettent pas toujours en évidence. Ces effets secondaires peuvent être nocifs, à plus ou moins long terme, et imposer un retrait de la vente ou une modification de la formule. Dans d’autres cas, ces effets secondaires peuvent être la piste pour de nouvelles indications thérapeutiques. C’est pourquoi commencent à se multiplier ce que les industriels appellent les « essais de phase IV » qui sont des essais conduits après commercialisation pour compléter les données sur le médicament. Encore marginaux dans les années 1970, ces essais s’institutionnalisent dans les années 1980.

Au même moment, au début des années 1970, les industriels français promeuvent la création d’un service de pharmacovigilance. L’initiative est appuyée par le ministère de la Santé et le Centre National de la Pharmacovigilance voit le jour en 1973. Cette création est suivie en 1975 par celle de la Banque d’Information Automatisée sur le Médicament. Ces deux créations ont permis des progrès décisifs pour la circulation de l’information sur les médicaments sur le marché. Toutefois cette information ne concerne que les professionnels de santé. Cette initiative révèle cependant que les industriels sont de plus en plus sensibles à l’existence de risques thérapeutiques liés à l’emploi de médicaments plus complexes et dont les effets secondaires ne sont pas tous connus au moment de leur commercialisation.

En 1974, le docteur Henri Pradal publie le Guide des médicaments les plus courants [55]. Pour la première fois, le grand public dispose d’un ouvrage informatif sur les médicaments les plus fréquemment prescrits ou achetés. L’auteur se défend d’inviter à l’automédication, et affirme plutôt « qu’il est plus facile de traiter un malade informé qu’un malade qui ne l’est pas ». Il souhaite aussi contribuer à la création d’un nouveau type d’information médicale, « dégagée de toute pression commerciale » [56]. Chaque médicament est donc analysé dans une fiche selon les rubriques suivantes : de quoi s’agit-il (les composants), comment agit-il (le mode d’action), quand est-il prescrit (principales indications), comment est-il prescrit (posologie), quels sont ses inconvénients (effets secondaires). Ces fiches évaluent les médicaments selon trois critères familiers des pharmaciens : efficacité, qualité, sécurité. Cette publication, qui fut alors un véritable best-seller, accompagne le changement des comportements des malades dans les années 1970. Ceux-ci, et en particulier les plus réceptifs aux discours contestataires, se montrent en effet plus critiques sur les soins qui leur sont prodigués, surtout s’ils ont été alertés par les médias. Un autre témoignage de la naissance du malade consommateur est la mobilisation d’organisations féministes américaines après qu’il a été montré, non sans de nombreuses controverses, que la pilule contraceptive pouvait prédisposer à moyen ou long terme à des malades cardio-vasculaires [57].

Au début des années 1980, les services administratifs en charge des problèmes relatifs au médicament et à la pharmacie, pour l’essentiel la Direction de la Pharmacie et du Médicament, rattachée au ministère de la Santé, disposent donc de nombreux instruments de contrôle et de surveillance permettant de garantir la sécurité des médicaments. Cette mission repose sur une collaboration étroite avec les industriels. Si ces dispositions sont parfois critiquées c’est plutôt en raison de leur coût et de leurs délais, et ces critiques viennent surtout des industriels. Ces derniers sont néanmoins plus sensibles à la probabilité du risque thérapeutique, comme en témoignent les initiatives dans le domaine de la pharmacovigilance. Il est alors possible de parler de « découverte » du risque thérapeutique : cette prise de conscience souvent douloureuse induit de nouveaux comportements pour offrir des garanties supplémentaires et remet en question une foi qui semblait inébranlable dans le progrès thérapeutique. Dans les décennies suivantes, ce sont les méthodes utilisées pour évaluer ce risque, et les limites de telles démarches, qui sont remises en cause par les accidents sanitaires mais également par les attentes des malades.

l’« activisme thérapeutique » a pris aujourd’hui des formes diverses et ne concerne plus seulement les malades du SIDA. La question de la « sécurité sanitaire » se trouve posée en des termes nouveaux, parfois contradictoires.

Les malades du SIDA sont en effet les premiers à promouvoir une intervention directe dans les essais des traitements nouveaux, puis dans les protocoles et le déroulement de ces essais et finalement dans le choix même des molécules à tester. Ces interventions sont le fait d’associations assez différentes les unes des autres quant au statut qu’elles donnent au malade [59], mais qui vont produire un bouleversement considérable dans l’accès à l’innovation thérapeutique, mettant en question les réglementations existantes et dès lors la gestion de la sécurité des traitements [60]. Ainsi les malades du SIDA contribuent à la refonte complète des règles du protocole compassionnel [61]. Cette procédure permet d’autoriser en France l’importation de médicaments encore non autorisés à la vente pour des essais ou encore leur prescription. Les demandes sont faites auprès de la Direction de la Pharmacie et du Médicament [62]. Ces dérogations aux règles de l’AMM ont été définies par la loi au début des années 1990 : l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU)

peut être délivrée pour une cohorte de malades dans le cas de médicaments dont l’AMM est en cours d’instruction, ou pour un malade désigné nominativement dans le cas d’un médicament importé. Les malades du SIDA et ceux atteints de cancer en sont les principaux bénéficiaires [63]. La loi sur l’ATU ne peut être dissociée des mesures prises au niveau européen pour faciliter l’accès à l’innovation et dans le même temps d’une volonté d’institutionnaliser des pratiques de plus en plus fréquentes. Plus récemment, avec les avancées thérapeutiques, les revendications des associations des malades du SIDA semblent redécouvrir les questions de la sécurité des malades. Ainsi, face au constat d’effets indésirables très lourds chez certains malades traités aux antiprotéases, ces associations s’engagent aujourd’hui pour obtenir le développement des essais dits de phase IV et des pratiques de pharmacovigilance [64]. L’histoire de l’engagement de ces associations de malades offre ainsi un raccourci saisissant des problèmes rencontrés lors de la diffusion des innovations : tout d’abord les associations ont demandé que soit facilité l’accès à l’innovation, plus tard, elles ont reformulé les questions de sécurité des nouveaux traitements offerts aux malades.

Cet investissement nouveau des malades est aussi rendu possible parce que leur sécurité, dans le cadre des essais, est mieux garantie. L’adoption de la loi Huriet-Sérusclat, en 1988, a permis de préciser les conditions dans lesquelles peuvent être menées des recherches biomédicales induisant des essais sur l’homme. Toute personne participant à ces essais doit avoir fait part de son consentement libre, éclairé et exprès. Ces recherches doivent se fonder sur l’état le plus récent des connaissances et sur des travaux précliniques suffisants. Le risque encouru doit être évalué au regard du bénéfice escompté dans la conduite de ces essais. Ceux-ci sont soumis à l’accord d’un Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB). Cette loi répond à des préoccupations d’ordre éthique, puisqu’elle doit permettre de protéger les sujets soumis à expérimentation. Elle n’en est pas moins importante en termes de « sécurité sanitaire ». La nécessité de légiférer en matière d’expérimentation humaine est apparue avant la Seconde Guerre mondiale : après le décès de 75 enfants vaccinés par le BCG à Lübeck, le gouvernement allemand a fait adopter des directives sur l’expérimentation humaine en 1931 [65]. La réglementation des essais répond au besoin de définir un compromis entre la nécessité de l’expérimentation, dans un régime de la preuve, et les exigences de qualité, d’efficacité et de sécurité du traitement ainsi expérimenté. Cette nécessité de l’expérimentation est reconnue en France avant la promulgation de la loi Huriet-Sérusclat, puisque la délivrance de l’AMM est subordonnée à la présentation d’expertises sur l’homme, avec toutes les garanties nécessaires, notamment celles prévues par la Convention d’Helsinki [66]. Mais jusqu’en 1988, cette expérimentation ne disposait d’aucun cadre légal en France, tout en reconnaissant les principes énoncés dans le Code de Nuremberg. Ce vide juridique n’est pas propre à la France, mais il devient urgent de le combler à partir du moment où des individus peuvent ignorer l’éthique, mais surtout lorsque les essais cliniques deviennent plus complexes, en particulier avec la généralisation des études cliniques contrôlées et randomisées, et la nécessité d’informer le sujet qu’il est susceptible de recevoir soit le traitement à l’essai, soit un traitement de référence, soit un placebo [67]. Ici encore se posent des questions relatives à la sécurité des sujets : comment se comporter face à d’éventuels risques thérapeutiques encore non identifiés au moment de l’essai;

que proposer au groupe témoin de l’essai, en particulier dans le cas de maladies graves où le recours au placebo est particulièrement choquant au regard de l’éthique, pour ne pas biaiser l’étude en cours. Ces questions renvoient plus largement aux problèmes de méthodologie des essais cliniques, particulièrement difficiles à résoudre lorsqu’il s’agit, par exemple, d’essayer des traitements pour des maladies graves encore mal soignées – problème des comparaisons – ou lorsque l’amélioration thérapeutique que l’on souhaite démontrer ne va pas de soi [68].

L’affaire du sang contaminé, la maladie de Creutzfeld-Jakob, les accidents provoqués par l’hormone de croissance ou le vaccin contre l’hépatite B, ou encore le drame des « filles Distilbène » [69], ont été autant d’événements et de jalons dans la construction d’une conscience des dangers et des risques liés à l’usage de certains produits par l’homme. Pourtant ces affaires sont assez différentes les unes des autres : dans le cas du Distilbène, comme dans celui du retrait du marché de médicaments qui se révèlent avoir des effets secondaires dangereux pour la santé, il s’agit de procédures de pharmacovigilance. Les accidents provoqués par l’hormone de croissance ou le vaccin contre l’hépatite B posent le problème de l’évaluation de ces produits avant leur commercialisation puisque certaines réserves avaient été émises alors. La maladie de Creutzfeld-Jakob, ou tout récemment l’épidémie de pneumopathie (SRAS), relèvent des procédures de veille sanitaire et de gestion des épidémies. Enfin l’affaire du sang contaminé pose plusieurs problèmes : celui de la diffusion des résultats de la recherche, celui des choix technologiques et finalement celui de l’arbitrage des intérêts économiques, qui est une question politique.

La médiatisation, inégale, de ces différentes crises favorise la mobilisation des consommateurs et en retour celle des industriels et des pouvoirs publics.

Au début des années 1990, le concept de « sécurité sanitaire » commence à apparaître dans les médias, alors que l’opinion publique est devenue très sensible aux questions de santé publique [70]. La notion est aussi utilisée par les hommes politiques : Bernard Kouchner fait des lois de janvier 1993 des instruments d’une politique de « sécurité sanitaire ». Celle-ci est alors comprise comme une forme de protection contre les risques liés au système de santé, ce qui introduit la sécurité des personnes contre les risques thérapeutiques de toute nature, risques liés aux choix thérapeutiques, aux actes de prévention, de diagnostic ou de soins, à l’usage de biens et produits de santé comme aux interventions et décisions des autorités sanitaires [71]. Une telle définition permet d’élargir le champ protégé à l’appareil de soins, elle fond ensemble les problèmes de contrôle et de surveillance des produits, elle attribue enfin des responsabilités aux autorités publiques – ce que montre aussi le recours croissant à la justice dans la gestion des crises sanitaires.

C’est donc cette appréhension de la « sécurité sanitaire », assez large quant au champ couvert, s’efforçant de répondre aux inquiétudes de l’opinion publique, qui inspire la loi de 1993 et plus encore celle de 1998. Ces textes contribuent à une institutionnalisation de la « sécurité sanitaire ». La loi du 4 janvier 1993, relative à l’Agence du Médicament et à l’Agence Française du Sang, permet de satisfaire à des exigences d’harmonisation au niveau européen et de corriger les dysfonctionnements des structures anciennes.

L’Agence du Médicament doit

Les différents services de la Direction de la Pharmacie et du Médicament disparaissent, des intentions sont affichées en ce qui concerne l’indépendance des expertises.

La réforme menée en 1998 prend note aussi des règles européennes mais aussi des conclusions de rapports et enquêtes parlementaires. Tandis que la loi de 1993 apparaît, notamment en ce qui concerne les produits sanguins, comme un texte de sortie de crise, la loi de 1998 marque un élargissement notable du champ de la sécurité sanitaire et semble jouer des interrogations de l’opinion publique. Les organisations issues du texte de 1998 comprennent, outre l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), un Institut de Veille Sanitaire et d’autres agences spécialisées pour les aliments et l’environnement [73]. L’AFSSAPS traite des médicaments, des produits contraceptifs, des biomatériaux et dispositifs médicaux, des produits sanguins labiles, des produits de thérapie génétique et cellulaire, etc. [74], autrement dit les produits de santé ne se limitent pas aux seuls médicaments et dans le même temps la catégorie médicament est élargie, en particulier aux produits sanguins labiles.

Ainsi, la promotion de la sécurité sanitaire au premier plan des attributions de l’administration des produits de santé répondrait aux attentes de l’opinion publique fortement traumatisée par une succession de crises sanitaires, mais aussi inquiète des développements futurs des moyens thérapeutiques, en particulier l’essor des biotechnologies. Il reste néanmoins à faire comprendre à l’opinion publique que la sécurité sanitaire n’est pas la réduction à néant des risques, mais l’élaboration de compromis acceptables du point de vue de l’efficacité, de la qualité, de la sécurité des soins qui sont offerts. Cette histoire-là de la sécurité sanitaire s’écrit maintenant sous nos yeux.

L’État, le corps médical, les producteurs de médicaments, les malades et les usagers sont tous concernés par les règles de la « sécurité sanitaire » et l’organisation des moyens à mettre en œuvre pour assurer cette réduction des risques. Le rôle de ces différents acteurs a cependant varié au cours de ces deux derniers siècles : si l’État ne renonce pas à ses prérogatives en matière de protection de la santé publique, il faut aussi composer avec les solutions proposées par les industriels de la pharmacie et les attentes du corps médical et des malades. Ces derniers se distinguent par la variété de leurs attitudes pour les périodes les plus récentes. Les sociologues ont ainsi montré que le « bon malade » qui recherche auprès du médecin une aide compétente est aujourd’hui concurrencé par d’autres figures : les malades chroniques, dont le nombre s’accroît avec l’allongement de la durée de la vie, et les malades consommateurs, qui n’hésitent plus à comparer les types de soins qui leur sont offerts [75]. L’émergence de ces différentes figures de malades a joué un rôle important dans l’affirmation des exigences en matière de sécurité sanitaire.

L’analyse des normes et des pratiques en matière de « sécurité sanitaire » appliquée au médicament conduit à réfléchir à l’élaboration d’un compromis entre l’aspiration au progrès scientifique et technique et aux améliorations qu’il offre à ses usagers et la gestion de risques, pas toujours identifiés, dans l’objectif de préserver la santé publique. Ce compromis ne résulte pas seulement d’un état des lieux des connaissances à un moment donné. La pharmacovigilance, qui est le système d’alerte [76] spécifique au médicament, montre que les acteurs ont intégré dans leurs pratiques la proximité, l’immédiateté et l’imprévisibilité du risque. Les termes du compromis autour de la « sécurité sanitaire » ne sont pas dissociables non plus des représentations sociales de la santé, de la hiérarchie de l’insupportable (maladie, douleur, gêne, infirmité, etc.). L’historien ne peut que s’étonner, sans pouvoir établir de liens de cause à effet incontestables, de l’émergence de comportements consuméristes en matière de santé – celle-ci devenant un bien de consommation dans une société de plus en plus individualiste [77] –, et dans le même temps de la montée des exigences en matière de « sécurité sanitaire ».

Au XIX^e siècle, la « sécurité sanitaire » se confond avec la police des remèdes : au nom de la protection de la santé publique, l’État s’efforce de faire respecter le monopole pharmaceutique et de lutter contre la prolifération du remède secret. La jurisprudence conduit néanmoins à redéfinir à plusieurs reprises le remède secret, de manière à satisfaire les aspirations des malades et des médecins et à ménager la diffusion du progrès scientifique et l’industrialisation de la pharmacie. La surveillance des produits fait ainsi jouer une diversité de critères : qualité, connaissance de la formule, nouveauté. Le contrôle de ces remèdes reste soumis, jusque dans les années 1920, à un premier discriminant : est-ce que ce remède a une existence légale au regard de la jurisprudence, autorisant alors l’examen de sa formule dans le cas d’une affaire en contrefaçon, d’une accusation de fraude ou d’un accident.

La législation mise en œuvre à partir de 1941, et remaniée à plusieurs reprises ensuite, contribue à renforcer le face-à-face entre l’État et les industriels. Dans un premier temps, les pouvoirs publics jugent des nouveaux produits en fonction des preuves apportées par les industriels. Les accidents thérapeutiques de la fin des années 1950 favorisent le recours à l’expertise et plus largement contribuent à une « scientifisation » du contrôle des médicaments. Ce contrôle, décisif pour l’AMM, s’appuie désormais sur un ensemble de mesures établies par des démarches expérimentales – l’analyse, l’essai – qui n’épuisent pas pour autant tout ce qui peut être appris du médicament examiné, notamment la possibilité d’effets indésirables, voire nocifs, sur le long terme.

Cette « scientifisation », qui peut s’énoncer comme la généralisation du régime de la preuve dans l’évaluation du médicament, est tant pour les pouvoirs publics, les industriels, le corps médical que les malades l’essence même de la « sécurité sanitaire ». Elle offre également les arguments nécessaires aux actions en justice dans le cas d’accidents ou de crises sanitaires. Dans le même temps, les méthodes expérimentales utilisées pour valider un certain nombre de critères permettant la commercialisation d’un médicament ont été appliquées à d’autres produits qualifiés de « produits de santé », ce qui traduirait un consensus sur ces modes d’évaluation par la preuve.

La « sécurité sanitaire », dans le domaine du médicament, apparaît alors comme un mixte entre les instruments juridiques et les méthodes expérimentales des sciences médicales. Cette norme n’est pas pour autant redéfinie relativement aux progrès scientifiques et techniques. Elle est bien plus le résultat des rapports de force entre différents acteurs, ce qui éclaire autrement sa nature hybride et ses imperfections, ce qui explique également que cette norme ne puisse être intangible.