Vous consultezAccès aux multithérapies antirétrovirales du Sida

AuteursPierre Lasserre[*][*] Département des sciences économiques, Université du...
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Introduction

L’infection à vih (Virus d’immunodéficience humaine) est une infection progressive qui se caractérise par une réplication virale extrêmement élevée dès la primo-infection puis partiellement contrôlée par le système immunitaire pendant la phase dite « chronique ». Cette réplication attaque le système immunitaire et, à terme, conduit à la destruction finale de ce système et au décès. À partir de 1996, l’introduction des multithérapies antirétrovirales hautement actives (en anglais « haart »), qui combinent des molécules appartenant à différentes classes médicamenteuses, a fourni, pour la première fois, des armes efficaces pour modifier le pronostic de cette infection et réduire significativement la morbidité et la mortalité qui lui est associée (Murphy et al. [2001]). Cependant, contrairement à certains espoirs initiaux, ces multithérapies ne permettent pas l’éradication totale du vih dans l’organisme. Ces traitements, auxquels sont associés des effets secondaires et une toxicité non négligeable (Saves et al. [2002]) doivent donc a priori être poursuivis indéfiniment tout au long du cycle de vie des patients infectés.

2 De fait, il demeure de nombreuses incertitudes sur leur efficacité à long terme, sur les combinaisons thérapeutiques et leurs dosages optimaux ainsi que sur les critères biologiques et cliniques qui doivent présider à l’initiation de ces traitements comme au changement de la combinaison thérapeutique en cas d’échec du traitement initial (Gallant [2000]). Par exemple, la proportion de patients considérés comme médicalement « éligibles » pour les traitements antirétroviraux peut varier de façon considérable en fonction des critères biologiques (niveaux de « charge virale » et de cellules lymphocytaires CD4, le principal marqueur de l’état du système immunitaire), ces critères ne faisant actuellement pas consensus au plan international (Idemyor [2002], Rubio [2002], Yeni et al. [2002]).

3 En dépit des progrès spectaculaires permis par les multithérapies, la mise en œuvre de ces traitements se heurte à des difficultés multiples. En France, on estime que moins de 60 % des patients traités par multithérapies présentent un succès virologique et immunologique prolongé (Delfraissy [2002]). Des raisons biologiques peuvent expliquer cette variabilité. Certains patients absorbent ou métabolisent mieux ou moins bien les médicaments antirétroviraux.

4 Cependant, c’est l’apparition de mutations dans le génome viral, responsables d’éventuelles résistances aux traitements, qui a été rapidement identifiée comme une des principales causes d’échec de ces thérapeutiques (Wainberg et Friedland [1998]) et l’absorption de doses sous-optimales d’antirétroviraux est à l’origine de ces phénomènes de résistance. Ainsi, les patients, qui avant 1996 avaient déjà été exposés à des traitements moins puissants, ont eu moins de chance de se retrouver en succès thérapeutique avec les multithérapies en comparaison des patients dits « naïfs » de traitements antérieurs qui, eux, ont bénéficié d’emblée de ces multithérapies (Le Moing et al. [2002]). Une cause fréquente du développement d’une résistance tient à une observance insuffisante par les patients de leurs prescriptions de médicaments et il a été établi que même des écarts faibles à une observance de 100 % (quelques prises « oubliées » ou effectuées à des intervalles de temps inadéquats) peuvent suffire à déclencher des résistances et déboucher sur un échec de la combinaison thérapeutique utilisée (Paterson et al. [2000] ; Carrieri et al. [2001]). Quoique l’évaluation comparative des différentes combinaisons thérapeutiques soit loin d’être achevée, il est d’ores et déjà clair que ces différentes combinaisons présentent une acceptabilité de leurs prescriptions et des risques d’induction de résistance variables.

5 Par ailleurs, l’effet inverse peut se produire : si la décision de ne pas traiter évite l’apparition de résistances, les patients non traités voient en revanche leur système immunitaire se dégrader de telle manière qu’ils risquent d’être incapables de bénéficier de nouveaux traitements plus efficaces lorsque ces derniers deviennent disponibles. Dans ce cas, le fait de trop attendre pour traiter, en laissant de la sorte se dégrader plus rapidement le patient, peut constituer une erreur thérapeutique tout aussi grave que celle qui consisterait à traiter prématurément.

6 Au plan collectif, l’éventualité de la transmission par des patients infectés et traités de souches virales devenues résistantes aux thérapeutiques existantes (Little et al. [2002] ; Ristig et al. [2002]) menace l’efficacité de santé publique à l’échelle des populations (Wainberg et Friedland [1998]), en aggravant la logique d’externalité négative caractéristique des épidémies des maladies transmissibles (Geoffard et Philipson [1996]). Ce phénomène, observé à l’échelle planétaire en matière de résistance aux antibiotiques ou aux antituberculeux, avait déjà pu être observé avec l’émergence de tuberculose à germes multirésistants chez des patients atteints de sida (Edlin et al. [1992]). Il est patent dans les pays industrialisés, où près d’un patient sur quatre traité par multithérapies présente au moins une mutation à une des molécules entrant dans ces traitements, sans pour autant et légitimement que ce constat conduise à interrompre leur diffusion massive (Hertogs et al. [2000]). Si décisive soit-elle, cette dimension d’externalité de la diffusion de souches virales résistantes aux traitements ne sera pas modélisée explicitement ici.

7 Le clinicien qui décide d’engager un traitement antirétroviral chez l’un de ses patients, ou l’autorité sanitaire qui fixe les critères biologiques et cliniques de référence pour une telle décision, engagent un choix coûteux avec un certain degré d’irréversibilité alors que l’évidence scientifique et biomédicale disponible est en perpétuelle évolution, ce qui implique que des erreurs pourront se révéler ex post, même si la décision ex ante était justifiée.

8 Ce type de problème de décision s’apparente dans une large mesure au choix du moment optimal d’une décision d’investissement concernant un équipement innovant en cours de développement qui suscite depuis longtemps de nombreux travaux en économie industrielle. Quoique la littérature initiale sur ce sujet ait été essentiellement statique, il est apparu que les approches dérivées de la programmation dynamique stochastique permettaient de mieux rendre compte des choix de moment optimal d’une décision. En particulier, la littérature sur les options réelles (Dixit et Pindyck [1994]) s’intéresse à la façon dont sont modifiées les décisions coûteuses et irréversibles par la perspective qu’arrivent des informations supplémentaires postérieurement à ces décisions.

9 Dans cet article, nous nous appuyons sur une modélisation simplifiée à deux périodes pour étudier la façon dont les risques éventuels de résistance engendrés par un traitement prématuré, et le risque associé à la décision de ne pas traiter, doivent affecter le choix des autorités sanitaires, par exemple d’un pays en développement disposant d’une éventuelle aide internationale pour financer l’accès à ces médicaments, en matière d’introduction et d’initiation des haart.

Un modèle de choix thérapeutiques avec diffusion progressive d’information

10 À l’aide d’un modèle simple à deux périodes, nous étudions les décisions de santé publique d’un planificateur auquel s’offrent successivement plusieurs traitements caractérisés ex ante par des incertitudes majeures. Au début de la première période existe un traitement, le Traitement 1, dont l’efficacité réelle ne sera connue qu’ultérieurement. Le planificateur doit cependant décider de l’administrer ou non à certains de ses patients. Le traitement a deux effets : une amélioration connue δ du bien-être du patient durant la période courante ; et un effet résistance inconnu qui, non seulement affecte l’efficacité future du Traitement 1, mais aussi l’efficacité d’un nouveau traitement, le Traitement 2, dont on sait déjà qu’il sera supérieur au Traitement 1, et qu’il deviendra disponible au début de la deuxième période.

11 Le point de vue adopté est celui d’un planificateur social (ou d’une autorité de santé publique) plutôt que celui d’un médecin confronté à la variabilité inter-individuelle des cas de ses patients et à une perception individuelle du coût des traitements. Cette dernière distinction est importante dans la mesure où le coût privé individuel peut s’écarter beaucoup du coût marginal social. Par ailleurs, indépendamment du coût d’administrer les soins, il existe, dans le cas des thérapies haart, des coûts externes associés à la transmission éventuelle de souches résistantes à d’autres malades. Dans le présent article, nous postulons des rendements décroissants au niveau du coût des soins et nous limitons la prise en compte de l’effet résistance au niveau du malade individuel.

12 L’information sur l’efficacité du Traitement 1 se révèle en fin de première période : le traitement est efficace, en ce sens qu’il ne suscite pas d’effet de résistance (g, pour « good ») ; ou alors il suscite un fort effet de résistance (b pour « bad »). La première éventualité (g) se produit avec probabilité γ ; la deuxième (b) avec probabilité 1 – γ. Il ne s’agit pas là d’une information qui résulterait de l’observation des effets du traitement sur un malade individuel, mais d’une information provenant de la poursuite des tests scientifiques, de la recherche, et de l’expérience clinique collective accumulée sur ce traitement. De la même façon, le Traitement 2 devient disponible au début de la période 2 ; son efficacité est encore incertaine et se mesure par les probabilités ex-ante Γ que le traitement soit très efficace (G pour « good ») et 1 – Γ qu’il soit peu efficace (B pour « bad »). Dans ce dernier cas, il est logique de supposer que le nouveau traitement bénéficie des connaissances acquises lors de la mise au point du Traitement 1, si bien que son efficacité ne peut pas être inférieure à celle de ce dernier.

13 Le coût total d’administration des soins dépend du nombre de patients subissant les traitements 1 et 2. Dans la perspective de court ou moyen terme qui est normalement celle où s’effectue le genre de choix dynamiques envisagés ici, le planificateur dispose de ressources limitées. Augmenter le nombre de patients traités sollicite les équipements présents et peut en requérir de nouveaux. Nous faisons donc l’hypothèse que le coût total est une fonction croissante et convexe du nombre de malades traités. Plus précisément, le coût total de traitement dans chaque période, actualisé à la période 1, est :

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où z et Z sont les nombres de patients traités en périodes 1 et 2 respectivement, tandis que c and C sont des paramètres de coût positifs qui reflètent les contraintes et possibilités technologiques et budgétaires, mais prennent également en compte l’actualisation et la possibilité que les périodes 1 et 2 soient de durées différentes. Le coût marginal actualisé de traitement est CZ en période 2 (cz en période 1). Sans perte de généralité, nous supposerons que le nombre total de patients atteints par le virus du hiv est égal à l’unité si bien que z et Z s’interprètent également comme des proportions.
Le problème auquel fait face le planificateur est un problème d’optimisation dynamique stochastique. À chaque période, il doit choisir quels patients traiter ou non (variable de contrôle). Cette décision se prend en fonction des variables d’état courantes du système, qui sont observables et certaines, et a pour conséquence de modifier les variables d’état de la période suivante de manière stochastique. À la fin de chaque période, l’incertitude se résout, si bien que les nouvelles valeurs des variables d’état deviennent connues et servent de base à la décision suivante.
La décision de première période consiste à choisir quelle proportion de malades traiter. Tous les malades sont supposés identiques à ce stade, si bien qu’il n’y a qu’une seule valeur possible de la variable d’état. Cette homogénéité aura disparu à l’issue de la période 1 puisqu’une proportion a aura subi le Traitement 1 et une proportion 1 – a n’aura subi aucun traitement. De plus les patients traités seront dans un « état » différent selon que le traitement se sera avéré efficace ou non. Il suit que les valeurs des variables d’état possibles en début de période 2 sont n pour la proportion 1 – a de patients n’ayant pas subi le Traitement 1, et g ou b pour la proportion a de patients traités en période 1. Les niveaux d’utilité possibles de période 1 sont alors δ(n), δ(b) ou δ(g), le premier étant connu dès la décision thérapeutique prise en début de période 1, tandis les deux suivants ne seront connus qu’une fois révélée la nature du Traitement 1, en fin de période. L’espérance d’utilité du Traitement 1, limitée à son impact direct en période 1, sera notée e ≡ γδ(g) + (1 – γ)δ(b).
Les médecins ont donc quatre combinaisons, provenant des types de patients et des états possibles, auxquelles appliquer la décision de deuxième période. Cette décision consiste à choisir, dans chaque cas, la proportion des patients qui subiront le Traitement 2 : A(b) et A(g) pour les patients ayant déjà subi le Traitement 1 selon que ce dernier s’est révélé b ou g ; Λ(b) et Λ(g) pour les patients naïfs, selon que le Traitement 1 s’est révélé b ou g. Comme l’efficacité du Traitement 1 n’est pas conditionnelle à un patient particulier mais constitue une connaissance scientifique qui se révèle en fin de période 1, les patients ayant subi un traitement en période 1 sont tous, soit de type b, soit de type g, si bien qu’il n’est nécessaire de choisir A(b) que si le Traitement 1 s’avère b tandis qu’il n’est nécessaire de choisir A(g) que lorsque ce dernier s’avère g. Il n’en va pas de même des patients non traités, dont il faudra choisir la proportion recevant le Traitement 2 dans chacune des deux réalisations possibles.
Par ailleurs, il serait concevable qu’on administre en période 2 le traitement qui était déjà disponible en période 1, surtout si ce dernier s’est avéré efficace (de type g). Cependant, dans une perspective de progrès scientifique, il est logique de supposer que le Traitement 2 bénéficie des connaissances engendrées par le Traitement 1, si bien qu’il est certain que sa performance est au moins aussi bonne que celle de ce dernier. Dans ce cas, seul le Traitement 2 est envisageable en période 2[1][1] Cette hypothèse simplifie la formulation du problème...
suite.
Le Traitement 2 s’avérera efficace ou inefficace en fin de période 2 ; de plus il aura ou non été administré à trois types possibles de patients. Ces éventualités se traduiront par divers niveaux d’utilité de période 2 : Δ(n, B) pour un patient n’ayant subi aucun traitement en période 1 et ayant reçu le Traitement 2 en période 2, ce dernier s’avérant ex post de type B ; de même à chacun des neuf états possibles (i, j) de fin de période 2 correspond l’utilité Δ(i, j) où i ∈ {n, b, g}, j ∈ {N, B, G} et N indique que le patient n’a pas subi le Traitement 2.

Utilité, résistance et coût d’opportunité thérapeutique

15 Le traitement ou l’absence de traitement d’un patient en période 1 se traduisent par des niveaux d’utilité particuliers durant la période courante, et par l’entrée dans une catégorie particulière dans la période suivante. Les restrictions suivantes caractérisent bien le problème concret que pose au décideur l’adoption d’un traitement moins intensif en période 1 suivi ou non d’un traitement plus intensif en période 2 :

1. Le bien-être de tout patient non traité en période 2 est le même (il est bas) peu importe son état initial : Δ(b, N)=Δ(g, N)=Δ(n, N) ;
   
2. Un patient naïf répond favorablement à tout traitement : Δ(n, N) < Δ(n, B) ≤ Δ(n, G) ;
   
3. Après un traitement de type b, aucun traitement n’est efficace : Δ(., N) ≤ Δ(b, B) ≤ Δ(b, G) ;
   
4. Tout traitement de période 2 est moins efficace à la suite d’un traitement de type b qu’en l’absence de tout traitement préalable : Δ(b, B) < Δ(n, B) et Δ(b, G) < Δ(n, G) ;
   
5. Tout traitement de période 2 est plus efficace à la suite d’un traitement de type g qu’en l’absence de tout traitement préalable : Δ(n, G) < Δ(g, G) et Δ(n, B) < Δ(g, B) ;
   
6. Un traitement de type G est plus efficace qu’un traitement de type B pour tous les types de patients ; la différence est stricte après un traitement de type g : Δ(b, B) ≤ Δ(b, G) ; Δ(n, B) ≤ Δ(n, G) ; Δ(g, B) < Δ(g, G).
   

Il y a effet de résistance si les patients répondent moins bien au traitement de période 2 lorsqu’ils ont été traités en période 1, c’est-à-dire en tirent moins d’utilité. Cet effet de résistance pose un problème d’autant plus délicat qu’il est incertain, mais aussi parce qu’il doit être évalué compte tenu d’un autre effet, que nous appellerons le coût d’opportunité thérapeutique, lui aussi incertain.

16 Le coût d’opportunité thérapeutique provient du risque de dégradation d’un malade qui ne serait pas traité en période 1. Si cette dégradation est importante, le malade risque d’être incapable de tirer avantage du Traitement 2. Ainsi se pose un dilemme médical qui peut se formuler comme suit : si le Traitement 1 se révèle inefficace (b), on regrettera ex post de l’avoir administré à cause de l’effet résistance qui compromet l’efficacité du Traitement 2 ; si le Traitement 1 se révèle efficace (g), on regrettera ex post de ne pas l’avoir administré car la santé du malade sera plus dégradée et, là encore mais pour une autre raison, le Traitement 2 en sera moins efficace. Les deux effets se mesurent très simplement par la différence entre les espérances d’utilité de période 2 en présence, et en l’absence, de traitement. Précisément :

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où E(x) est l’espérance d’utilité du Traitement 2 lorsque ce traitement est appliqué à un patient caractérisé par l’état x. Effet résistance et coût d’opportunité thérapeutique engendrent la double inégalité suivante :

La décision de période 2

18 Le planificateur a pour objectif de maximiser l’espérance d’utilité cumulative des traitements, nette des coûts de traitement. Au début de la période 2, il a déjà affecté de façon irréversible l’état des patients par son choix de la proportion a des patients traités en période 1. Il peut se trouver dans deux situations : il a appris que le Traitement 1 était efficace (g) ; ou bien il s’est avéré que ce dernier engendrait l’effet résistance appréhendé (b). Dans un cas comme dans l’autre, le planificateur doit décider à quelle proportion des patients ayant reçu le Traitement 1 il doit administrer le Traitement 2 et à quelle proportion des patients non préalablement traités il doit administrer le Traitement 2. L’inégalité (1) indique sans ambiguïté quelle règle appliquer.

Règle de décision optimale de période 2

19 • Si le Traitement 1 s’est avéré inefficace (b), traiter de préférence les patients naïfs. Selon le coût du traitement, la règle peut alors prendre deux formes : ne traiter aucun patient déjà traité et la totalité ou une partie des patients naïfs ; ou alors traiter tous les patients naïfs et la totalité ou une partie des patients déjà traités.

20 • Si le Traitement 1 s’est avéré efficace (g), traiter de préférence les patients déjà traités. Là encore, la règle peut prendre deux formes : ne traiter aucun patient naïf et la totalité ou une partie des patients déjà traités ; ou alors traiter tous les patients déjà traités et la totalité ou une partie des patients naïfs.

21 La règle de décision optimale veut qu’une solution en coin, c’est-à-dire une proportion de 0 ou 1, soit adoptée pour un groupe de patients au moins, et de manière telle que le traitement soit appliqué en priorité au groupe sur lequel il sera le plus efficace : 0=A(b) ≤ Λ(b) ≤ 1 ou 0 ≤ A(b) ≤ Λ(b)=1 et 0=Λ(g) ≤ A(g) ≤ 1 ou 0 ≤ Λ(g) ≤ A(g)=1.

22 Plus précisément, étant donné a, la proportion de patients traités en période 1, et à supposer que le Traitement 1 se soit avéré inefficace, l’espérance d’utilité nette de période 2 est alors :

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où Z(b) est la proportion du nombre total de patients qui reçoivent un traitement :

Quelques substitutions permettent d’écrire comme suit la valeur optimisée du problème du planificateur, au début de la période 2, lorsque le Traitement 1 s’est avéré inefficace ; il s’agit d’une fonction de a, la variable qui sera choisie en période 1, conditionnelle à b :

où les variables décisionnelles sont X _b , le produit de la proportion a de patients ayant subi le Traitement 1 (qui s’est avéré b) par la proportion A(b) de ces derniers qui reçoivent le Traitement 2 ; et Y _b , le produit de la proportion 1 – a de patients qui n’ont reçu aucun traitement en période 1, sachant que le Traitement 1 s’est avéré b, par la proportion Λ(b) de ces derniers qui reçoivent le Traitement 2.
Le problème est similaire lorsque le Traitement 1 s’avère efficace (g). L’espérance d’utilité conditionnelle nette de deuxième période est :

Sa valeur optimisée est une fonction de a conditionnelle à g :

où les variables décisionnelles sont X _g , le produit de la proportion a de patients ayant subi le Traitement 1 (qui s’est avéré g) par la proportion A(g) de ces derniers qui reçoivent le Traitement 2 ; et Y _g , le produit de la proportion 1 – a de patients qui n’ont reçu aucun traitement en période 1 par la proportion Λ(g) de ces derniers qui reçoivent le Traitement 2, sachant que le Traitement 1 s’est avéré g.
Si l’on exclut le cas inintéressant où le coût marginal de traitement est tellement élevé qu’il n’est jamais désirable de traiter, l’espérance d’utilité nette de période 2 dépend de la proportion de patients traités en période 1. Si le Traitement 1 s’avère efficace, le planificateur aimerait avoir traité le plus possible de patients en période 1 car ceux-ci répondent mieux au Traitement 2 : V(a|g) est croissante. Au contraire, si le Traitement 1 crée un fort effet de résistance, le planificateur aimerait avoir traité le moins possible de patients en période 1 : V(a|b) est décroissante.
Ex ante, avant que soit connu le type du Traitement 1, l’espérance d’utilité nette de deuxième période est une combinaison de ces deux fonctions, pondérées par la probabilité de chacune d’elles :

Sa forme algébrique peut différer selon les paramètres et selon l’intervalle où se situe a, puisque les proportions optimales de deuxième période en dépendent. Lorsqu’on combine des considérations économiques avec le dilemme médical que constitue l’arbitrage résistance/coût d’opportunité, le cas des thérapies haart correspond à la configuration suivante :

En effet, puisque C est le coût marginal de traiter tous les patients (Z=1), l’inégalité signifie qu’en cas de réalisation favorable pour le Traitement 1, le Traitement 2 est tellement performant qu’il serait désirable de l’administrer à l’ensemble de la population préalablement traitée, et que celle-ci soit à son maximum. Donc il serait désirable d’avoir choisi a=1. La pire erreur ex post, dans ce cas, consiste à n’avoir traité aucun patient en période 1 (a=0) et à administrer à ces patients le Traitement 2. On peut vérifier que l’espérance de bénéfice net du Traitement 2 est alors . L’inégalité signifie que cette dernière est négative. L’hypothèse (4) signifie donc que le coût d’opportunité thérapeutique est élevé par rapport au coût de traitement : en cas de réalisation favorable, on souhaiterait avoir traité préalablement tous les patients et leur administrer le Traitement 2 ; tandis que, si l’on avait fait l’erreur maximale consistant à n’en traiter aucun, il ne faudrait pas administrer à tous les patients naïfs le Traitement 2.
Le choix de la proportion de patients traités en période 1 est donc crucial. Compte tenu des propriétés de monotonicité qui viennent d’être mentionnées et sous l’hypothèse (4), la fonction V(a) culmine pour une valeur intérieure de a. On va montrer que cette propriété se transmet à la fonction d’objectif de première période.

La décision de période 1

24 La fonction d’objectif de première période est la somme des espérances d’utilité nette des périodes 1 et 2, soit :

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où u(a) est l’espérance d’utilité de la proportion a de patients traités dans la période, augmentée de l’utilité de la proportion 1 – a de ceux qui ne reçoivent aucun traitement, et réduite du coût du traitement :

La fonction d’objectif est représentée à la figure 1 ; il s’agit pour le planificateur de la maximiser par rapport à la proportion de patients traités en première période. On peut vérifier qu’elle prend diverses formes selon que a appartient à l’un ou à l’autre de trois intervalles possibles, qui correspondent chacun à une forme particulière d’application de la règle de décision de la période 2.

Figure 1 - Espérance d’utilité intertemporelle nette

Figure 1 - Espérance d’utilité intertemporelle nette

26 La figure 1 illustre le cas d’un maximum intérieur, c’est-à-dire une situation où le planificateur choisit une valeur de a strictement à l’intérieur de l’intervalle [0, 1]. Lorsque les conditions 1 et 4 sont satisfaites, on peut montrer que ceci se produit si et seulement si[2][2] Il s’agit de la condition garantissant que la pente de...
suite :

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Le maximum se produit alors, soit dans l’intervalle de droite, soit dans l’intervalle du centre, auquel cas l’optimum est :

où, au numérateur comme au dénominateur, le premier terme fait intervenir des éléments de période 1 et le deuxième terme des éléments de période 2. On remarque que a * est alors indépendant de E(b). Nous reviendrons plus bas sur cette propriété. Pour le moment, soulignons simplement qu’une configuration de paramètres correspondant au problème des multithérapies antirétrovirales – effet de résistance, coût d’opportunité thérapeutique, coût de traitement significatif – rend vraisemblable le choix d’une proportion intermédiaire de patients traités en première période.

Le rôle du coût d’opportunité thérapeutique et de l’effet résistance dans les décisions de traitement

28 Si la proportion de malades traités qui maximisait W(a) était une solution en coin (a=0 ou a=1), il est évident que des changements modérés dans les paramètres du problème n’auraient aucun effet sur la proportion optimale. Par exemple, si la politique optimale était de traiter tous les patients en période 1, cette dernière resterait inchangée si l’effet de résistance diminuait. En revanche, lorsque la solution est intérieure comme nous venons de l’illustrer, on s’attend à ce que cette dernière dépende de tous les paramètres du problème. Or on constate que a *, telle que donnée par (8), est indépendante de l’effet résistance. Rappelons que ce dernier se mesure par l’écart E(n) – E(b). Comme E(b) ne figure pas dans la formule donnant a *, E(b) peut diminuer, c’est-à-dire que l’effet résistance peut augmenter, sans que change aucune des dimensions paramétriques intervenant dans la formule (8).

29 Comment s’explique un tel paradoxe ? L’explication réside dans la compréhension des circonstances où la perspective que le Traitement 1 se révèle inefficace a de l’importance. Tout d’abord, s’agissant d’un effet pouvant se manifester en période 2, il ne concerne pas l’impact du choix de a en première période. Ensuite, la valeur de E(b) n’a d’importance qu’en cas de mauvaise réalisation, c’est-à-dire si le cas b se réalise. Il convient donc d’examiner le rôle de a dans la valeur nette espérée d’un traitement en période 2 dans le seul cas où le Traitement 1 se révèle inefficace (b).

30 Rappelons la règle de décision de période 2 dans le cas b : traiter de préférence les patients naïfs. Le bassin de patients naïfs est 1 – a ; il est donc d’autant plus grand que a aura été choisi faible. Comme E(b) < E(n) et E(n) < C en vertu de (4), il serait trop coûteux de traiter tous les patients (Z=1) si b se réalisait. Il s’ensuit que, si a=0 ou si a est petit, le bassin de patients naïfs est trop grand pour qu’on puisse les traiter tous : la règle de décision implique alors d’en traiter une partie et de ne traiter aucun des patients traités en période 1 : X _b =0. La fonction V(a|b) se réduit alors à , 0 ≤ Y _b ≤ 1 – a, et culmine pour . On constate alors que V(a|b) ne dépend pas de a : tant que a est suffisamment petit pour que la contrainte Y _b ≤ 1 – a soit satisfaite lorsque , il en va ainsi. Mais lorsque a atteint un niveau critique correspondant à la ligne pointillée verticale de gauche de la figure 1, le bassin de patients naïfs devient suffisamment faible pour qu’il soit justifié de les traiter tous, même si l’on ne traite aucun de ceux qui ont été traités en période 1. Avec Y _b fixé à son maximum de 1 – a, la fonction optimisée V(a|b) devient alors décroissante en a : il est bénéfique de traiter tous les patients naïfs, mais leur nombre diminue au fur et à mesure que a augmente si bien que la fonction de valeur optimisée décroît. Enfin, dans une troisième phase correspondant à une valeur de a encore plus élevée, le bassin de patients naïfs est si faible que, lorsque tous les patients naïfs sont déjà traités, le coût marginal de traiter un patient supplémentaire est suffisamment bas pour que l’on traite une partie des patients déjà traités, même si les bienfaits du traitement sont moins élevés pour ces derniers.
Dans cette troisième phase, correspondant à des valeurs élevées de a, la fonction V(a|b) est également décroissante en a, puisque toute augmentation de a fait diminuer le bassin de patients naïfs pouvant bénéficier du Traitement 2, mais un phénomène nouveau intervient : chaque augmentation de a fait maintenant augmenter le nombre de patients déjà traités que l’on traite en période 2. Or ce sont ces patients-là qui sont affectés par l’effet de résistance ; c’est donc dans cette configuration qu’intervient la variable E(b). Ceci veut dire que l’effet de résistance joue un rôle uniquement pour les valeurs les plus élevées de a.
Pour faire une récapitulation partielle, le choix de la proportion de patients qui doivent optimalement recevoir le Traitement 1 résulte de la maximisation de la fonction W(a). Cette fonction comprend une composante de période 1 dans laquelle l’effet de résistance ne joue aucun rôle, et une composante de période 2 qui est la somme, pondérée par leurs probabilités, des espérances d’utilité nette correspondant à la réalisation b et à la réalisation g. L’effet de résistance ne joue un rôle qu’en cas de réalisation b et, dans ce cas, il ne joue de rôle que si a est dans le plus élevé de trois intervalles correspondant chacun à une manière d’appliquer la règle de décision de période 2. Les trois intervalles en question sont représentés par les lignes pointillées verticales de la figure 1.
Cela étant, la proportion a affecte la fonction de valeur par d’autres canaux que l’effet de résistance. On a montré que l’espérance d’utilité nette V(a|b) est indépendante de a pour les valeurs faibles, puis décroissante ; tandis que V(a|g) est croissante (et convexe). Comme la somme pondérée de ces fonctions intervient dans l’objectif global W(a), qui, malgré cela, est concave, sa pente peut s’annuler pour une valeur intérieure de a. La condition (7), qui est suffisante pour que cela se produise, correspond à une combinaison vraisemblable des paramètres du problème, compte tenu de ce qui se dit et se débat en la matière : la condition (7) spécifie en effet que l’utilité marginale de traiter en période 1, augmentée de l’espérance d’utilité marginale résultant de l’application de la règle de décision de période 2, est du même ordre de grandeur que le coût marginal de traitement en période 1, augmenté de l’espérance du coût marginal de traitement de période 2 résultant elle aussi de l’application de la règle de décision de période 2.
Si l’optimum a * est atteint dans le troisième intervalle, correspondant aux valeurs les plus élevées de a, sa valeur dépend de l’effet de résistance. Par contre, pour toute valeur de a * à gauche de cet intervalle, cette dernière est indépendante de l’effet de résistance. Ce résultat n’est pas une simple curiosité. Il devient d’autant plus pertinent que l’effet de résistance est élevé. En effet, on montre facilement que la borne inférieure de l’intervalle où l’effet de résistance intervient est . Plus l’effet de résistance est fort, c’est-à-dire plus E(b) est faible toutes choses égales par ailleurs, plus cet intervalle se réduit à des valeurs de a proches de un et plus grand est l’intervalle des valeurs possibles de a où l’effet de résistance n’affecte pas la décision de traiter bien que celle-ci soit intérieure.
D’un point de vue strictement formel, on serait tenté de voir dans le coût d’opportunité thérapeutique E(g) – E(n) le pendant, en cas de bonne réalisation de l’aléa, de l’effet de résistance E(n) – E(b) qui se manifeste en cas de mauvaise réalisation de l’aléa : en effet, on peut se tromper en introduisant la thérapie (effet de résistance) comme on peut se tromper en omettant d’introduire la thérapie (coût d’opportunité thérapeutique). Cependant l’application du modèle au cas des multithérapies a conduit à l’hypothèse (4) qui veut qu’en cas de bonne réalisation le Traitement 2 soit si bon qu’on désirerait avoir traité la totalité des patients pour leur appliquer ensuite à tous le Traitement 2. En revanche, en cas de mauvaise réalisation, l’opinion scientifique prévalente n’est pas (et l’hypothèse (4) ne dit pas) que l’on désirerait n’appliquer aucun traitement à personne, comme le voudrait une symétrie complète entre effet de résistance et coût d’opportunité thérapeutique. En fait, on peut vérifier que E(g) ne disparaît des fonctions d’utilité nette espérée de période 2 dans aucun des cas admissibles. Lorsque a * est intérieure, elle est toujours sensible à la valeur du coût d’opportunité thérapeutique : comme l’indique l’expression (8), toute augmentation de E(g) qui laisserait inchangées les autres caractéristiques paramétriques du modèle, c’est-à-dire toute augmentation du coût d’opportunité thérapeutique, appelle une augmentation de la proportion de patients qu’il convient de traiter en période 1.

Remarques et conclusion

31 Le rôle des coûts nécessite également une explication. L’expression (8) indique sans surprise que l’on doit traiter une plus faible proportion des patients en première période si le coût de traiter en première période est plus élevé : [3][3] Cependant, si la probabilité que le traitement crée en...
suite. Mais l’on constate aussi que . Ce résultat s’explique par le fait que, si le coût de traiter en période 2 est plus élevé, on traitera moins en période 2 ; en conséquence, l’effet de résistance potentiel n’affectera qu’un bassin plus limité de patients en période 2 si bien qu’il va peser moins dans la décision de période 1 : on peut alors traiter plus de patients.
Toute solution intérieure, dans notre modèle, constitue un cas de traitement différencié d’individus identiques. Il s’agit là d’une conséquence fréquente de l’application d’un objectif collectif à des décisions affectant les individus. Comme il est difficile de justifier les mesures arbitraires, il se peut, dans le cas de l’usage des multithérapies, que la multiplication des critères d’adoption et la grande variabilité de ces critères proviennent en partie du fait que ces critères ne sont pas véritablement objectifs mais permettent de différencier des individus autrement identiques.
Nous avons mis l’accent sur l’importance d’une prise de décision séquentielle lorsque des choix thérapeutiques ont un caractère irréversible et que des informations nouvelles surviennent avec le passage du temps. La décision d’administrer des multithérapies de type haart constitue l’exercice d’une option réelle. Dans ce genre de problèmes, le décideur encourt une perte de flexibilité lorsqu’il exerce l’option, ce qui pèse en faveur d’un délai, que le décideur exploite pour favoriser une plus grande exposition aux bonnes réalisations de l’aléa et une plus faible exposition aux mauvaises réalisations. Une complication survient cependant avec les multithérapies : c’est qu’on peut se tromper en introduisant la thérapie (effet de résistance) comme on peut se tromper en omettant d’introduire la thérapie (coût d’opportunité thérapeutique). Nous avons clarifié comment ces deux composantes de la décision thérapeutique influent sur la décision.
Le « détour » par un modèle inspiré d’une approche dynamique stochastique nous semble éclairer, sur trois points importants, les vifs débats internationaux qui se déroulent actuellement autour de l’élargissement de l’accès aux traitements du sida, en général et dans les pays en développement en particulier (Moatti et al. [2003]).
Le premier message qui ressort de ce travail vient conforter une intuition largement partagée par la communauté biomédicale. Plus les anticipations sur l’efficacité des traitements disponibles sont élevées, plus les retards dans leur mise en œuvre (ce que nous avons appelé le coût d’opportunité thérapeutique) risquent de s’avérer coûteux du point de vue de la maximisation du bien-être total des populations. On comprend, dès lors, que la démonstration[4][4] Voir notamment Galvao [2002] et Katzenstein, Laga et Moatti...
suite que les thérapeutiques antirétrovirales peuvent être administrées dans des pays en développement avec des résultats (d’efficacité et d’adhérence des patients) équivalentes à celles observées dans les pays d’Europe et d’Amérique du Nord, ait fortement contribué à modifier le point de vue des donneurs internationaux, et puisse conduire à l’affichage d’objectifs ambitieux en matière de couverture des personnes atteintes par les traitements antirétroviraux.
Dans une perspective intertemporelle avec évolution des connaissances disponibles et révélation progressive de l’information sur les traitements au cours du temps, il faut se garder autant que possible de prendre prématurément des décisions irréversibles. Notre deuxième message est de rappeler ce principe, tout en soulignant que l’inaction constitue un acte irréversible dans le cas des multithérapies du Sida.
Le troisième message concerne ce que nous avons appelé l’effet résistance. Il permet également d’éclairer les ambiguïtés et les confusions qui caractérisent la grande variabilité des recommandations d’experts et des pratiques médicales existantes en matière de critères pour initier un traitement antirétroviral ou pour modifier celui-ci (Obadia et al. [1999] ; Gerbert et al. [2000]). Le risque de résistance a en effet souvent servi d’argument pour retarder l’élargissement de l’accès aux antirétroviraux dans les pays en développement. Notre modèle montre clairement que ce type de position, fréquente chez de nombreux experts biomédicaux qui expriment des craintes a priori légitimes et alimentées par les difficultés antérieurement rencontrées en matière de résistances aux antibiotiques ou aux antituberculeux, repose sur une anticipation myope de la façon dont l’effet résistance doit affecter les décisions publiques. Notre principale conclusion est en effet que, dès lors qu’il existe un risque élevé de résistances avec les traitements utilisés initialement en première instance, des différences dans l’estimation de ce risque ne devraient pas affecter significativement les décisions quant à l’initiation des traitements et notamment la taille de la population infectée qui devrait y avoir accès. Si cette situation correspond bien à celle des pays en développement (ou des groupes les plus marginalisés dans les pays développés), l’effet résistance devrait passer au second plan dans les discussions sur l’accès aux traitements, qui devraient reposer avant tout sur de pures considérations de coûts et de coût d’opportunité thérapeutique. Paradoxalement, c’est dans l’hypothèse où les anticipations sur l’effet résistance sont « optimistes » (le phénomène devrait demeurer limité ou sa portée pratique pour la prise en charge des patients demeurerait limitée) que des différences d’appréciation de cet effet potentiel devraient le plus affecter les choix ex ante quant aux conditions optimales d’introduction des traitements.

Bibliographie

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Carrieri P., Cailleton V., Le Moing V., et al. [2001], « The dynamic of adherence to haart; Results from the French National aproco Cohort », J Acquir Immune Defic Syndr., 28, p. 232-239.

Dixit A. et Pindyck R. S. [1994], Investment under Uncertainty, Princeton, Princeton, University Press.

Delfraissy J. F. (dir.) [2002], Prise en charge des personnes infectées par le vih . Rapport 2002. Recommandation du groupe d’experts au ministre de la Santé, de la Famille et des personnes handicapées. Médecine Sciences, Paris, Flammarion.

Edlin B.R., Tokars J.I., Grieco M.H. et al. [1992], « An outbreak of multidrug-resistant tuberculosis among hospitalized patients with the acquired immunodeficiency syndrome », N Engl J Med, 326, p. 1514-1521.

Gallant J.E. [2000], « Strategies for long-term success in the treatment of hiv infection », The Journal of The American Medical Association, 28, p. 1329-1334.

Galvão J. [2002], « Access to antiretroviral drugs in Brazil », Lancet, 360, p. 1862-1865.

Geoffard P.Y., Philipson T. [1996], « Rational epidemics and their public control », Intl Eco Rev, 37, p. 603-623.

Gerbert B. Bronstone A. Clanon K., Abercrombie P., Bangsberg D. [2000], « Combination antiretroviral therapy: health care providers confront emerging dilemmas », aids Care, 12, p. 409-421.

Hertogs K., Bloor S., Kemp S.D. et al. [2000], « Phenotypic and genotypic analysis of clinical hiv-1 isolates reveals extensive protease inhibitor cross-resistance: a survey of over 6,000 samples », aids , 14, p. 1203-1210.

Idemyor V. [2002], « Continuing debate over hiv therapy initiation, hiv Clinical », Trials, 3 (2), p. 173-176.

Katzenstein D., Laga M., Moatti J.P. [2003], « The evaluation of the hiv/aids Drug Access Initiatives in Côte d’Ivoire, Senegal and Uganda; how access to antiretroviral treatment can become feasible in Africa », aids , 17 (suppl 3), p. S1-S4.

Le Moing V., Chène G., Carrieri M. P. et al. [2002], « Predictors of virological rebound in hiv-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen », aids , 16 (1), p. 21-29.

Little S. J., Holte S., Routy J.-P. et al. [2002], « Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with hiv », The New England Journal of Medicine, 347 (6), p. 385-394.

Moatti J.P., Coriat B. Souteyrand Y., Barnett T. Dumoulin J. Flori Y.A. (eds), [2003], Economic Issues in Access to hiv/aids care in developing countries, Paris, anrs.

Murphy E. L., Collier A.C., Kalish L.A. et al. [2001], « Highly active antiretroviral therapy decreases mortality and morbidity in patients with advanced hiv disease », Annals of Internal Medicine, 135 (1), p. 17-26.

Obadia Y., Souville M., Morin M. Moatti J.P. [1999], « French general practitioners’ attitudes toward therapeutic advances in hiv care: results of a national survey », International Journal of std & aids , 10, p. 243-249.

Paterson D. L., Swindells S., Mohr J. et al. [2000], « Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with hiv infection », Ann Intern Med, 133, p. 21-30.

Ristig M. B., Arens M. Q., Kennedy M., Powderly W., Tebas P. [2002], « Increasing prevalence of resistance mutations in antiretroviral-naïve individuals with established hiv-1 infection from 1996-2001 in St. Louis », hiv Clinical Trials, 3 (2), p. 155-160.

Rubio R., Berenguer J., Miro J. M. et al. [2002], « Recommendations of the Spanish aids Study Group (gesida) and the National Aids Plan (pns) for antiretroviral treatment in adult patients with human immunodeficiency virus infection in 2002 », Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica, 20 (6), p. 244-303.

Savès M., Raffi F., Capeau J. et al. [2002], « Factors related to lipodystrophy and metabolic alterations in patients with human immunodeficiency virus infection receiving highly active antiretroviral therapy », Clin Infect Dis., 34, p. 1396-1405.

Tebas P., Henry K., Nease R., Murphy R., Phair J., Powderly W. G. [2001], « Timing of antiretroviral therapy: Use of Markov modeling and decision analysis to evaluate the long-term implications of therapy », aids , 15 (5), p. 591-599.

Wainberg M.A., Friedland G. [1998], « Public health implications of antiretroviral therapy and hiv drug resistance », The Journal of The Amircan Medical Association, 279, p. 1977-1983.

Who [2002], « Scaling up antiretroviral therapy in resource limited settings. Guidelines for a public health approach ». who hiv/aids Department, avril, Genève.

Yeni P.G., Hammer S.M., Carpenter C.C.J., Cooper D.A., Fischl M.A., Gatell J.M., Gazzard B.G., Hirsch M.S., Jacobsen D.M., Katzenstein et al. [2002], « Antiretroviral treatment for adult hiv infection in 2002: updated recommendations of the International aids Society-usa Panel », The Journal of The American Medical Association, 288 (2), p. 222-235.

Notes

[ * ] Département des sciences économiques, Université du Québec à Montréal, greqam, et cirano.

[ ** ] Faculté d’économie et gestion, Université de la Méditerranée, greqam, et inserm (Unité de recherche 379).

[ *** ] Département des sciences économiques, Université de la Méditerranée, greqam et cireq. Correspondance : Antoine Soubeyran, greqam, route des Milles, 13290 Les Milles. Courriel : soubey@ univ-aix. fr

[1] Cette hypothèse simplifie la formulation du problème sans appauvrir le principal élément de notre investigation, qui est la question de la résistance. Elle n’est absolument pas indispensable à sa résolution. De même, le type de « progrès » intervenant entre les deux périodes peut ne pas concerner l’efficacité intrinsèque des thérapeutiques mais une amélioration des conditions technologiques de production permettant par exemple une baisse de coût et un accès élargi à des médicaments plus sophistiqués.

[2] Il s’agit de la condition garantissant que la pente de W(a) soit négative en a=1.

[3] Cependant, si la probabilité que le traitement crée en effet de résistance augmente quand le coût diminue, il est très possible que l’inverse se produise.

[4] Voir notamment Galvao [2002] et Katzenstein, Laga et Moatti [2003].

Résumé

Le bien-fondé d’administrer précocement des traitements antirétroviraux à haute activité (haart) aux personnes infectées par le vih reste objet de débat dans le monde car leurs bienfaits à court terme peuvent compromettre les traitements futurs si se développent des souches résistantes du virus. Ce débat s’est intensifié avec l’objectif international de garantir l’accès à ces traitements pour au moins trois millions de personnes infectées d’ici 2005 dans les pays en voie de développement. Nous formulons un modèle qui combine irréversibilité et inertie dans un cadre de décision thérapeutique séquentielle. L’information se révèle entre la première et la deuxième période, si bien que la décision thérapeutique de deuxième période est conditionnelle à cette information. Il s’avère que des patients identiques peuvent se voir administrer des traitements différents à l’optimum ; de plus, pour des paramètres justifiant des décisions bien tranchées en période 2 (à patients identiques traitement identique), la décision de période 1 est plus complexe car il est alors trop tard pour en renverser les conséquences en période 2. Autre résultat : supposons que le risque de résistance soit élevé en cas d’échec thérapeutique du traitement initial (pays en développement ; groupes défavorisés) ; nous montrons qu’alors les différences dans l’estimation de ce risque n’interviennent pas dans le choix optimal de la taille de la population qui se voit administré le traitement antirétroviral. L’introduction du traitement relève alors purement de considérations d’efficacité et de coût.

PLAN DE L'ARTICLE

• Introduction
• Un modèle de choix thérapeutiques avec diffusion progressive d’information
• Utilité, résistance et coût d’opportunité thérapeutique
• La décision de période 2
• La décision de période 1
• Le rôle du coût d’opportunité thérapeutique et de l’effet résistance dans les décisions de traitement
• Remarques et conclusion

Pierre Lasserre et al. « Accès aux multithérapies antirétrovirales du Sida », Revue économique 5/2004 (Vol. 55), p. 973-988.
URL : www.cairn.info/revue-economique-2004-5-page-973.htm.
DOI : 10.3917/reco.555.0973.