La dépendance aux drogues (héroïne, cocaïne, alcool et nicotine) est désormais considérée comme une pathologie chronique, émaillée d’épisodes de rechutes, résultant d’un dysfonctionnement des systèmes cérébraux de récompense. Il est bien établi que toutes les drogues entraînent une élévation inconditionnelle de la libération de dopamine dans le noyau accumbens par les neurones dopaminergiques provenant de l’aire tegmentale ventrale (Koob, 1992). Des agents pharmacologiques qui modulent l’activité de ces neurones, ou de leurs neurones cibles dans le noyau accumbens, peuvent présenter un intérêt pharmacologique dans la prise en charge des dépendances. Le récepteur D₃ de la dopamine (RD₃) identifié en 1990 semble particulièrement impliqué dans les effets des drogues (Sokoloff et al., 1990). Contrairement aux récepteurs D₁ et D₂ (RD₁ and RD₂) il est faiblement exprimé dans le système nerveux central et localisé surtout dans l’écorce du noyau accumbens, une région identifiée comme essentielle dans les effets des drogues (Bouthenet et al., 1991; Diaz et al., 1995; Lévesque et al., 1992). Une corrélation significative a été mise en évidence entre un polymorphisme de son gène et la dépendance à l’héroïne et la dépendance aux drogues chez des sujets schizophrènes, suggérant qu’un dysfonctionnement de ce gène pourrait être impliqué dans la vulnérabilité aux drogues (Duaux et al., 1998; Krebs et al., 1998). Une élévation de l’expression de ce récepteur est retrouvée dans le noyau accumbens de sujets cocaïnomanes décédés d’overdose (Staley et Mash, 1996). Cet article décrit les arguments pharmacologiques soutenant l’utilisation d’agents sélectifs du RD₃ dans le traitement de la dépendance aux drogues.

De nombreux arguments montrent que le système mésocorticolimbique, qui se projette de l’aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens, mais aussi le cortex frontal, le cortex olfactif, l’amygdale et le septum, représente un substrat essentiel des propriétés hédoniques et renforçantes des drogues. Milner a mis en évidence en 1954 un système cérébral de récompense en constatant que ces diverses structures étaient fortement stimulées par l’animal par l’intermédiaire d’électrodes intracraniales (Milner, 1991). La destruction des neurones dopaminergiques par la 6-hydroxydopamine induit l’extinction du comportement d’autoadministration de cocaïne et d’amphétamine chez l’animal en quelques jours et une diminution de l’effet renforçant de la cocaïne, évalué par des protocoles de renforcements progressifs. Les agonistes et antagonistes dopaminergiques modulent l’autoadministration de psychostimulants chez le rat, un effet relié à une interaction avec le système de récompense cérébral, car similaire aux modifications comportementales observées lors du changement de la dose unitaire de drogue durant les épisodes d’autoadministration (Caine et Koob, 1994).

L’administration répétée de drogue induit chez l’animal une sensibilisation comportementale, c’est-à-dire une augmentation de la réponse à l’administration de la même dose de drogue. Ce processus a été impliqué dans le phénomène de dépendance; il semble en effet que les effets renforçants des drogues sont accrus lors des prises répétées. L’observation que la protéine et les transcrits du RD₃ sont anormalement élevés dans le noyau accumbens de cocaïnomanes décédés d’overdose fait penser que le RD₃ pourrait être impliqué dans ce phénomène (Staley et Mash, 1996). Cette hypothèse est également soutenue par le fait que le RD₃ est impliqué dans un autre modèle de sensibilisation comportementale, qui est observé chez le rat hémi-parkinsonien traité de façon répétée par la lévodopa. Dans ce modèle, l’augmentation progressive des rotations controlatérales produites par la lévodopa résulte d’une augmentation progressive de la sensibilité des neurones striataux dénérvés causée par une induction de l’expression du RD₃ dans le striatum (Bordet et al., 1997). Une augmentation de l’expression de ce récepteur a été récemment montrée chez des souris traitées à la cocaïne et développant une sensibilisation comportementale, ce qui confirme l’implication du RD₃ dans la sensibilisation comportementale aux drogues (Le Foll et al., soumis).

Les effets de la cocaïne dépendent de la stimulation du RD₁ (Caine et Koob, 1994). Les antagonistes de ce récepteur bloquent une grande partie des effets de la cocaïne, notamment l’hyperactivité locomotrice, qui est aussi largement atténuée chez des souris dont l’expression du RD₁ a été invalidée (Xu et al., 1994). Les effets subjectifs de la cocaïne, mesurés dans des protocoles de discrimination, et les effets récompensants de cette drogue, mesurés dans des protocoles d’autoadministration, sont également bloqués par les antagonistes du RD₁ (Maldonado et al., 1993).

Tous ces éléments mettent en évidence l’intérêt thérapeutique des agents sélectifs du RD₃ dans le traitement de la dépendance aux drogues. Les agonistes et antagonistes D₃ pourraient être utilisés respectivement comme substituts ou comme agents bloquants des effets des drogues. Toutefois, les stratégies thérapeutiques tentant uniquement de bloquer ou de remplacer les effets aigus des drogues semblent inefficaces vis-à-vis du processus de la dépendance elle-même, qui amène à la prise non contrôlée de drogue et aux rechutes. De plus, le risque d’induire une pharmacodépendance aux agonistes du RD₃ n’est pas à négliger, car ces composés sont autoadministrés par des rats préalablement entraînés à la drogue (Caine et Koob, 1993). Pour cette raison, nous avons recherché des agonistes partiels, dont l’intérêt avait déjà été proposé dans le traitement des dépendances (Pulvirenti et Koob, 1994). Des agonistes partiels pourraient avoir un effet significatif sur les circuits de récompense régulés par la dopamine, en normalisant la transmission synaptique dopaminergique, mais sans posséder les effets renforçants des agonistes pleins.

Le risque de créer une nouvelle dépendance par la prise d’agonistes de la dopamine n’est pas à négliger : ces produits se substituent à la cocaïne chez l’animal entraîné. Il était donc très important de s’assurer que le BP 897 n’avait pas de propriétés addictives, ou encore renforçantes dans les modèles animaux d’autoadministration. Les propriétés renforçantes du BP 897 ont été recherchées dans le laboratoire du Pr. B.J. Everitt, à l’Université de Cambridge, en utilisant un protocole de renforcement continu chez le rat. Lorsque le BP 897 est substitué à la cocaïne, le comportement d’autoadministration diminue rapidement en quelques jours, ce qui indique que le BP 897 ne possède pas des propriétés renforçantes suffisantes pour entretenir le comportement d’autoadministration par l’animal (Pilla et al., 1999). De plus, et à l’encontre des agonistes classiques de la dopamine, le BP 897 ne modifie pas l’autoadministration de cocaïne chez le rat (Fig. 1) et le singe. Il apparaît ainsi que le BP 897 ne possède pas d’effet renforçant intrinsèque et n’a donc que peu de chance de posséder des propriétés addictives.

Le RD₃ est exprimé de façon sélective dans une région qui apparaît essentielle aux effets des drogues et aux stimuli conditionnels associés. Il est impliqué dans les phénomènes de sensibilisation comportementale et dans les effets renforçants de la cocaïne. Le BP 897, premier agoniste partiel et hautement sélectif du RD₃, présente la propriété jamais décrite auparavant de diminuer le comportement de recherche de cocaïne déclenché par des facteurs environnementaux, sans avoir lui-même de propriétés addictives. Cette capacité à modifier un comportement de recherche de drogue en l’absence de propriétés renforçantes intrinsèques montre que les mécanismes neurobiologiques mis en jeu dans l’effet hédonique des drogues et l’effet de stimuli environnementaux liés à la drogue sont dissociables pharmacologiquement, ce qui est en accord avec les données neuro-anatomiques (Meil et See, 1997; Whitelaw et al., 1996). L’agonisme partiel et la sélectivité envers le RD₃ semblent essentiels pour obtenir ce profil pharmacologique, car les agonistes pleins ou les agents non sélectifs possèdent des propriétés renforçantes intrinsèques, sont autoadministrés et sont également capables d’augmenter les effets renforçants de la cocaïne. Le profil d’agoniste partiel pourrait donner au BP 897 un « effet tampon » lui permettant de s’opposer, comme un antagoniste, aux modifications neuronales initiées par les augmentations conditionnelles de libération de dopamine et de maintenir, comme un agoniste, un niveau modéré de stimulation du RD₃ pouvant contre-carrer l’effet du manque. L’utilité de composés comme le BP 897 pouvant diminuer la vulnérabilité aux rechutes tout en présentant un faible risque d’induction de pharmacodépendance, reste à tester cliniquement.