Si le médicament appartient au quotidien, il demeure une « boîte noire » à bien des égards. Nous en connaissons mal les usages, les producteurs, les enjeux économiques et sociaux, ou plutôt, nous en avons le plus souvent une perception déformée, telle qu’elle est principalement fournie par les médias. Ce sont des analyses partisanes des questions relatives à l’industrie pharmaceutique, et plus particulièrement de ses rapports avec les pouvoirs publics, qui rendent nécessaires une réflexion historique sur les spécificités de l’industrie pharmaceutique en France. D’autres interrogations incitent aussi à poursuivre cette investigation : les caractères de la consommation de médicaments en France, le long cheminement qui mène à l’innovation thérapeutique, ou encore la recomposition rapide et brutale de l’industrie pharmaceutique à l’échelle mondiale au cours des années 1980.

L’évolution des attitudes face à la maladie, dans la mesure où les changements apparaissent favorisés en partie par l’innovation thérapeutique, mérite aussi une grande attention. L’innovation est de plus en plus souvent très médiatisée, au point de créer des pressions pour accélérer la diffusion des traitements nouveaux [1], révélant ainsi des exigences croissantes en matière de soins. La demande de santé n’est certes pas un phénomène nouveau, mais ses composantes ont été enrichies par l’évolution des modes de vie et la quête du confort, l’amélioration quantitative et qualitative de l’offre de soins et un accès facilité à ces derniers. La perception même de la santé en a été d’autant modifiée.

La notion de santé a ainsi connu une extension remarquable de son sens. Longtemps, la santé a été définie sur un mode négatif, comme l’état de non-maladie. Plus récemment, la santé a été décrite comme un « état de bien-être physique, mental et social et pas seulement l’absence de maladie » [2], définition qui entérine les changements survenus dans la deuxième moitié du 20^e siècle, tant en ce qui concerne l’accès aux soins, facilité par l’essor des systèmes de protection sociale, que l’offre même de soins, plus performants. Au-delà de la recherche de la guérison s’imposent de plus en plus le désir d’un confort de vie, un refus croissant des désagréments, de la douleur à la déprime. Dès lors usage – à des fins thérapeutiques – et consommation de soins deviennent des réalités difficiles à distinguer l’une de l’autre.

Ce ne sont pas seulement les constats du temps présent qui légitiment une histoire de l’industrie pharmaceutique en France. Cette démarche se nourrit aussi de travaux plus anciens, ceux des épistémologues et des historiens. Ce sont des philosophes et médecins qui se sont interrogés les premiers sur les pratiques thérapeutiques et sur la signification même des médicaments : Georges Canguilhem puis François Dagognet [3]. Ces travaux ont accompagné toute une réflexion sur ce qu’est une innovation thérapeutique, et ont permis de fonder une analyse en termes d’offre et de demande, mais où l’adéquation entre l’offre et la demande est imparfaite, toujours remise en question et porteuse d’opportunités nouvelles, sans que l’on puisse pour autant voir dans la succession des innovations thérapeutiques un phénomène purement linéaire.

L’intérêt des historiens pour l’histoire de la médecine, puis plus largement pour l’histoire de la santé, est contemporain. Jacques Léonard fut le pionnier de cette histoire : en s’attachant à l’étude d’une profession de santé [4], il a ouvert des perspectives inédites et permis aux historiens de s’approprier et d’enrichir une histoire longtemps dominée par les médecins et les pharmaciens eux-mêmes. Cet investissement des historiens, au cours des années 1970, dans le domaine de la santé ne peut être dissocié de l’influence exercée, sur certains intellectuels, par la pensée de Michel Foucault. Sur ce dernier aspect, J. Léonard a montré combien l’œuvre de M. Foucault avait imposé de renouveler les problématiques en histoire de la santé, soulignant l’importance des questions posées [5] par le philosophe.

Cet héritage s’est dévoilé au fil des recherches. De fait, une réflexion sur le médicament, et sur les rapports entre la société et cet objet, rend nécessaire l’élaboration d’une grille de réflexion et d’analyse où certes la préoccupation historique domine, mais où il est non moins nécessaire d’intégrer un questionnement autre. L’appréhension des rapports à la santé ne peut se réduire à une simple interrogation d’historien, et la compréhension des enjeux des innovations thérapeutiques induit une familiarité avec les problématiques d’histoire des sciences et celles de l’étude des comportements en matière de santé. Ce faisant, on ne saurait prétendre maîtriser l’ensemble de ces perspectives, mais celles-ci peuvent être exploitées, parfois dans un sens normatif, car elles permettent d’enrichir et de relancer la réflexion [6].

Cette histoire des relations entre le médicament et la société est abordée à partir des phénomènes les plus visibles, à savoir la consommation de médicaments, analysée ensuite en fonction de quelques-uns de ses déterminants majeurs, le rôle des pouvoirs publics, les comportements des entreprises, l’enrichissement de l’offre thérapeutique. Au-delà du rôle décisif tenu par l’État, en particulier dans la surveillance même du marché des médicaments et dans la généralisation de l’accès aux soins, l’histoire des relations entre le médicament et la société est aussi emblématique des rapports complexes entre la société et la science.

Deux approches sont nécessaires et plutôt complémentaires pour comprendre les changements qui ont affecté la consommation de médicaments. Celle-ci peut ainsi s’analyser en fonction de critères démographiques, sociaux et même économiques à rapporter aux traits dominants de l’offre de médicaments. L’âge et le sexe sont des facteurs de première importance [7]. L’origine sociale joue aussi en faveur de comportements à l’égard de la santé plus que du médicament. Ainsi, au cours de l’entre-deux guerres, dans les milieux populaires coexistent des pratiques d’automédication et un recours en dernier ressort à la médecine officielle, le plus souvent à l’hôpital. Le niveau de vie et d’instruction est tout aussi important, et longtemps les médecins ont eu pour clientèle ceux qui appartiennent aux catégories sociales dont ils sont eux-mêmes issus. À cette approche socio-démographique de la consommation de médicaments s’ajoute une prise en compte des comportements induits par les transformations du cadre de vie et l’expansion sémantique de la notion de santé.

Par ailleurs, la solvabilisation de la demande de santé a favorisé une relative homogénéisation des attitudes à l’égard de la santé. En effet, les Assurances sociales puis la Sécurité sociale ont permis que la consommation médicale ne soit plus soumise à un niveau de revenus. Dès les années 1930, la croissance des dépenses de l’assurance maladie révèle que la prise en charge par la collectivité des frais de santé permet de satisfaire une demande de soins. Il est certes malaisé, en l’absence de sources suffisantes, d’évaluer dans quelle mesure la solvabilisation des dépenses a contribué à l’augmentation des consommations. L’entre-deux guerres est certes marqué par une croissance des dépenses de soins, prises en général, dont témoigne en particulier la fiscalité propre au médicament [8]. La progression des dépenses de pharmacie des Assurances Sociales confirme que celles-ci favoriseraient le recours au médicament (pour un indice 100 en 1938, ces dépenses progressent de l’indice 89,7 en 1932 à 169,2 en 1935 [9]), dès lors que ne sont pas prises des décisions destinées à en limiter le montant [10].

Après 1945, les effets de la création puis de la généralisation de la Sécurité sociale sont peu contestables. Ce phénomène ne saurait être dissocié pour autant de l’essor d’un véritable système de santé. Ainsi se conjuguent les effets d’une demande solvable et d’une offre de soins croissante, mais aussi les conséquences d’une attention différente accordée à la santé. Le médicament apparaît très privilégié dans l’explosion des dépenses de santé entre 1950 et 1960. Les dépenses de santé représentent 4,5 % du budget des ménages en 1950, 6,6 % en 1960. La dépense de pharmacie proprement dite double pratiquement au cours de la même période, progressant de 1,16 % du budget des ménages à 2,2 % [11]. Cette croissance est beaucoup plus marquée en réalité, dans la mesure où le prix des médicaments a peu varié au cours des années 1950 : en volume, les achats de médicaments ont été multipliés par trois.

Cet essor remarquable des dépenses de santé, et surtout de pharmacie, a été encouragé par la création des organismes de Sécurité sociale mais aussi par la croissance démographique. C’est aux âges extrêmes de la vie que la consommation de soins est la plus importante. Or se sont additionnés dans les années 1950 les effets du baby-boom, de la protection sociale, d’une offre de soins plus diversifiée, et parfois plus performante.

Une analyse plus détaillée de ces consommations peut confirmer cependant le rôle de la prise en charge de la dépense de santé. L’accès aux soins facilité par la protection sociale s’opère en privilégiant les traitements les plus novateurs dès les années 1950. Les spécialités pharmaceutiques les plus souvent prescrites sont aussi les plus coûteuses : antibiotiques, vitamine D et B12, sulfamides, hormones, corticoïdes et antihistaminiques [12]. La prise en charge de la dépense de santé par la collectivité permet ainsi de mieux se soigner. C’est un changement décisif qui entraîne très rapidement la recomposition des attitudes en matière de santé, mais selon des logiques nouvelles, où vont interférer, encore, des modèles de consommation.

Ces transformations ne sont pas exclusives de certaines permanences, tant en ce qui concerne la détermination des comportements en fonction de la catégorie sociale (l’hospitalisation reste privilégiée dans les milieux populaires) qu’en fonction de l’épidémiologie propre à chaque âge de la vie. L’impact de la généralisation de la protection sociale est aussi décisif : la Sécurité sociale finance en 1950 44,8 % de la dépense de santé, 47,6 % en 1960, 70 % en 1975. Les achats de médicaments sur prescription deviennent les plus fréquents : 59 % des acquisitions en 1960, 76 % au début des années 1970. Au cours des années 1960 et au début des années 1970, les dépenses de santé sont celles qui ont le plus progressé, avec celles consacrées aux loisirs, dans les budgets des ménages.

Ce pourrait être la manifestation d’un intérêt plus marqué à l’égard de la santé, ou plutôt de l’émergence de comportements nouveaux. D’un côté, il existe une incitation forte à se soigner davantage, sinon mieux. La densité médicale progresse au cours des années 1960 : de 12,8 médecins pour mille habitants en 1960 à 20 pour mille en 1975. De même, l’offre de lits hospitaliers s’est considérablement accrue et, au tournant des années 1970, commence à s’affirmer la vocation de l’hôpital pour une médecine de pointe, très technique. Enfin, les laboratoires pharmaceutiques diversifient leur production et mettent à la disposition du corps médical des traitements destinés à soigner des affections dont l’occurrence augmente en raison du vieillissement de la population (maladies de l’appareil cardio-vasculaire, maladies de la dégénérescence type Alzheimer) ou des modes de vie (anxiolytiques).

La croissance de la consommation de tranquillisants et de traitements de l’appareil cardio-vasculaire est exemplaire d’un changement majeur où, en quelque sorte, l’usage de certains médicaments est aussi révélateur des mutations des sociétés industrielles. Ces deux classes thérapeutiques connaissent un essor important, dès les années 1960 pour les tranquillisants (le Valium® est commercialisé en 1964), dans les années 1970 pour les traitements cardio-vasculaires [13]. Elles témoignent des mutations des modes de vie et de la multiplication des pathologies suscitées par un mode de vie urbain, caractérisé par le stress, l’usage excessif d’excitants (tabac, alcool, etc.). La fréquence accrue de ces pathologies favorise aussi la banalisation de médicaments conçus au départ pour un usage plus restreint. Ainsi les premiers neuroleptiques ont-ils d’abord été destinés à une utilisation en milieu hospitalier, dans les services de psychiatrie. L’élargissement de l’offre thérapeutique pour ce type de médicaments converge avec une attention plus grande accordée au mal-être généré par les modes de vie des sociétés industrielles. Ces nouveaux comportements sont emblématiques de classes moyennes aisées, constituées de cols blancs, où se recrutent aussi en nombre croissant les membres des professions médicales [14]. La diffusion des comportements nouveaux en matière de santé présente ainsi dès la deuxième moitié des années 1960 des caractères propres à certaines catégories sociales. Ces attitudes constituent un modèle de consommation.

La récession économique, après 1975, et les modifications propres à l’économie du médicament ont eu un impact sur la consommation pharmaceutique. Celle-ci conti-nue à croître, mais à un rythme ralenti. Les caractères démographiques et épidémiologiques de cette consommation ont peu changé, mais de nouveaux facteurs apparaissent. Tout d’abord, l’allongement de la durée de la vie contribue à l’affirmation d’une demande de confort. Si les maladies de la dégénérescence ne peuvent être évitées, le confort de vie devient une préoccupation majeure comme la recherche d’une forme d’indépendance à l’égard de la maladie. La souffrance physique – en particulier la douleur – et morale – la déprime et ses déclinaisons – est de moins en moins tolérée dans une société qui valorise l’excellence et la performance. Ces intolérances se conjuguent avec le refus des risques liés à la prise de médicaments. Ainsi, l’existence d’effets indésirables est de moins en moins supportée, ce qui oblige les laboratoires à développer de nouveaux protocoles d’essais, non sans effets sur le prix de la recherche et le prix de revient des médicaments [15]. Dans le même temps, certains malades ont revendiqué un statut d’expert par le biais des lobbies pour obtenir une commercialisation plus rapide de traitements susceptibles d’améliorer leur confort. Ces comportements sont apparus au tournant des années 1990 au sein de groupes de personnes atteintes du SIDA [16].

Dès lors, l’éventualité d’une saturation de la demande de soins, et en particulier celle de médicaments, semble de plus en plus aléatoire. L’offre de médicaments innovants ne fait pas reculer la maladie, elle provoque bien davantage un déplacement de la demande et une redéfinition de cette dernière, de façon beaucoup plus individualisée [17]. Celle-ci apparaît de plus en plus représentative des schémas induits par l’innovation, le renouvellement et la diversification de l’offre thérapeutique générant de nouveaux usages et exigences, dans le sens de la performance et de l’excellence. Ce mode de croissance de la consommation de médicaments n’échappe pas, dans le même temps, à des déterminations sociales (les comportements en matière de santé restent marqués par l’appartenance à une catégorie sociale). Ces inflexions rendent enfin plus complexe l’élaboration d’une politique de la pharmacie et du médicament.

Ce défi ne s’est posé en de tels termes qu’à partir du moment où la pharmacie française s’est industrialisée, dans la deuxième moitié du 19^e siècle. L’apparition d’entreprises à caractère industriel a révélé les lacunes et les insuffisances de la législation relative à l’exercice de la pharmacie. Dans les premières décennies du 20^e siècle, la question de l’accès aux soins des milieux populaires est aussi devenue une préoccupation publique, les systèmes d’assurance maladie fondés sur le volontariat ayant montré leurs limites et l’État se sentant investi de responsabilités nouvelles après la première guerre mondiale.

L’intervention publique s’organise autour de plusieurs objectifs. Le premier concerne la sécurité des médicaments, formule plus élaborée de police sanitaire. Il s’agit de surveiller, voire de contrôler la commercialisation des produits nouveaux ainsi que la publicité qui en est faite. Les règles de cette police sont énoncées de façon restrictive dans la loi du 21 germinal an XI [19], loi restée en vigueur jusqu’à la promulgation du décret-loi du 11 septembre 1941. Ce texte, dont les principes régissent toujours la profession pharmaceutique, réorganise l’exercice de la pharmacie et prend en compte la dimension industrielle acquise par cette activité. L’État contrôle la commercialisation des médicaments par la procédure du visa. Cette autorisation d’exploitation est accordée après l’examen d’un dossier scientifique et technique sur le médicament et ses conditions de fabrication. Les exigences pour l’attribution du visa, devenu Autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1967 se sont accrues, afin de prendre en compte la demande de sécurité [20] mais aussi les nouvelles opportunités d’expertise autorisées par les améliorations constantes des techniques d’analyse et d’essai des médicaments. Ce souci d’expertise et de sécurité se traduit enfin par l’élaboration de protocoles précis sur la conduite des différents essais auxquels sont soumis les nouveaux médicaments. Ces pratiques trouvent cependant des limites car il semble peu réaliste d’atteindre l’objectif d’un risque zéro.

L’accès aux soins, autre aspect majeur de l’intervention de l’État dans les questions de santé publique, a été rendu possible par la création d’un système de protection sociale dès l’entre-deux guerres. La généralisation de cette protection sociale à l’ensemble de la population participe, après la seconde guerre mondiale, d’un projet plus vaste consistant à améliorer les conditions de vie et le bien-être de la population.

Le financement collectif des dépenses de Sécurité sociale, et en particulier celui de l’Assurance Maladie, légitime, du point de vue des pouvoirs publics, l’instauration de procédures de sélection des médicaments admis au remboursement par la Sécurité sociale et la création d’un contrôle et d’un système de prix administrés. Cette politique des prix incarne le paradoxe autour duquel se définissent les comportements des laboratoires pharmaceutiques. Le contrôle des prix a été mis en place dès 1939 et ne se limite pas aux seuls médicaments. De même la sélection des spécialités admises au remboursement est apparue dès le début des années 1930 [21]. Ces premiers dispositifs restreignent le caractère libéral de l’environnement dans lequel se sont développées les entreprises pharmaceutiques.

En 1948, un système de calcul du prix des médicaments est adopté pour l’ensemble des spécialités commercialisées en France. Ce « cadre de prix » doit favoriser le travail d’élaboration des listes de spécialités remboursables en facilitant les comparaisons de prix entre produits [22]. Les éléments entrant dans le calcul du prix du médicament sont d’une part toutes les composantes du prix de revient industriel [23] et d’autre part une marge brute forfaitaire [24]. Ce mode de calcul introduit des rigidités dans la détermination du prix des médicaments en réduisant très nettement l’impact de l’offre et de la demande et dès lors le jeu de la concurrence. Pour autant, même si cela a pu être souhaité, le cadre de prix ne contribue pas non plus à l’exacerbation de la concurrence par l’innovation. En effet, la marge brute forfaitaire ne prend pas en compte les frais réellement engagés dans la recherche et de fait, les sous-estime. L’application rigoureuse du cadre de prix ne permet pas aux entreprises de produire et de commercialiser leurs spécialités dans des conditions de rentabilité suffisantes pour financer les efforts de recherche et de prospection des marchés nécessaires. Ces imperfections ont été prises en compte au cours des années 1960 et ont conduit à modifier les règles de calcul des prix. La « grille de prix » mise en œuvre à partir de 1968 se réfère à la comptabilité de l’entreprise afin de déterminer un prix représentatif des frais engagés par le laboratoire tant en recherche qu’en information médicale. Ce dernier système s’est sclérosé dès le début des années 1970 en raison de l’utilisation de ratios comptables par la commission chargée de la question des prix [25]. Au début des années 1980, sans renoncer à la surveillance des prix des médicaments admis au remboursement, les pouvoirs publics et les industriels sont parvenus à s’entendre sur un système de prix négociés [26]. Toutefois, les critères de fixation des prix demeurent insatisfaisants dans le cas des produits les plus innovants, pour lesquels il est pratiquement impossible d’évaluer le marché potentiel, les économies induites par l’usage de ces nouvelles molécules et la position concurrentielle sur le marché [27].

Au-delà des aspects très techniques de cette politique de prix, il convient de s’interroger sur les effets réels de ces procédures sur le marché des médicaments en France et sur les attitudes des entreprises et des consommateurs. La mise en œuvre conjointe d’un système de prix administrés et du contrôle des prix a permis aux médicaments français d’être parmi les moins chers. Mais cet avantage n’a guère bénéficié aux entreprises. L’érosion de la concurrence par les prix n’a pas toujours été remplacée par une concurrence par l’innovation, dans la mesure où de très nombreuses entreprises ont produit et commercialisé leurs spécialités dans des conditions restreignant leurs capacités d’autofinancement. En outre, la concurrence par l’innovation n’a pas été très stimulée, jusqu’au début des années 1970, par l’organisation du marché des médicaments en France, et, à un autre niveau, par la politique industrielle particulière à la pharmacie.

Le marché des médicaments a été très protégé jusqu’en 1972, par le jeu de la réglementation relative au visa. En effet, le visa ne pouvait être attribué, en vertu du décret-loi du 11 septembre 1941, qu’aux médicaments fabriqués en France, ce qui rendait en pratique les importations illégales. Ce protectionnisme réglementaire prend fin avec la mise en place de l’AMM en 1967 et surtout le décret de novembre 1972 [28] autorisant la fabrication à l’étranger de spécialités ayant obtenu l’AMM en France. Outre cette protection du marché, les entreprises françaises ont bénéficié d’un marché intérieur très dynamique, où la croissance de la consommation de médicaments est favorisée par la prise en charge des dépenses de soins par la collectivité, par l’affirmation de nouvelles exigences en matière de santé, par les caractères démographiques et épidémiologiques particuliers à la population française. Les laboratoires pharmaceutiques présents en France ont ainsi tiré parti, à l’occasion, de véritables rentes de situation au détriment de comportements plus agressifs tant sur le marché national qu’à l’extérieur.

En outre, la politique de prix menée par l’État en matière de médicament n’a pas été compensée par une politique industrielle propre à la pharmacie. Les pouvoirs publics ont longtemps ignoré les contraintes particulières à l’industrie pharmaceutique, et tout particulièrement le rôle de la recherche dans les entreprises. Cette appréciation de la recherche appelle toutefois quelques nuances. Peu de laboratoires français ont développé au début des années 1960 des infrastructures de recherche complexes : une soixantaine d’entre eux déclare une activité de recherche, soit 10 % de l’ensemble des entreprises [29]. Mais l’ensemble des laboratoires dispose des services techniques et scientifiques requis pour procéder aux analyses et contrôles de fabrication imposés par la réglementation relative au médicament.

En revanche, l’industrie pharmaceutique est l’un des secteurs d’activité qui dépense le plus pour la recherche avec d’autres industries de pointe comme le nucléaire, l’aéronautique et la construction électronique. Mais à la différence de ces dernières, qui bénéficient d’aides publiques pour la recherche, les entreprises pharmaceutiques autofinancent la totalité de leur recherche au début des années 1960. L’absence d’aides publiques pour la recherche pharmaceutique peut étonner, mais elle ne manque pas de justifications. Tout d’abord, les pouvoirs publics n’ont pas répugné à aider les entreprises du secteur. Au cours des années 1950, plusieurs laboratoires ont obtenu des prêts du Crédit national ou du FDES dans le cadre de la modernisation de leurs installations et de la décentralisation de leurs établissements. Par ailleurs, l’organisation du marché intérieur des médicaments peut être considérée comme une aide indirecte accordée aux entreprises, même si cette aide présente de nombreuses imperfections. La nécessité de promouvoir la recherche dans l’industrie pharmaceutique se fait jour au début des années 1960, avec la création d’un brevet spécial de médicament (BSM) destiné à protéger les innovations. Dans les années 1970, les pouvoirs publics s’efforcent d’encourager les collaborations entre les entreprises et la recherche publique (CNRS et INSERM). Il est cependant difficile de parler d’un retard de la part de l’État : ce n’est que dans les premières années de la Cinquième République que s’élabore une politique scientifique ambitieuse, destinée à servir les objectifs de grandeur nationale. De ce point de vue, ce sont plutôt les comparaisons avec l’étranger, en particulier le monde anglo-saxon où, au cours de la seconde guerre mondiale, se sont construits des complexes scientifiques et industriels (Big Science), qui incitent à remarquer les insuffisances des politiques publiques de recherche en France.

Pour autant, les ambiguïtés de l’intervention publique en matière de santé ne sauraient être négligées. Le bilan de la politique des prix, et plus largement de la politique de la pharmacie et du médicament, est très contrasté. L’action de l’État a facilité l’internationalisation de l’industrie pharmaceutique en France. La présence des laboratoires étrangers a longtemps été perçue de façon négative, mais c’est aussi au contact de ces entreprises que les laboratoires français ont recomposé leurs stratégies de recherche et de produit et ont appris, pour certains d’entre eux, à appréhender le marché mondial. Cette internationalisation a aussi permis l’inflexion des politiques publiques dans le sens d’une plus grande concertation. Certes, l’on peut aussi considérer que l’action de l’État a gêné la survie de très nombreuses entreprises pharmaceutiques de petite et de moyenne taille, et accéléré les phénomènes de sélection. L’appréciation des mesures adoptées par les pouvoirs publics en matière de pharmacie et de médicament ne peut se justifier que par l’analyse des évolutions structurelles du secteur.

La transformation des premières fabriques de médicaments issues de l’officine en entreprises industrielles dotées de services de recherche n’a rien de progressif. L’histoire de ces entreprises pharmaceutiques ne peut être vue comme la transition d’une activité officinale vers une véritable industrie entièrement consacrée à l’innovation thérapeutique. Les pharmaciens d’officine du début du siècle ne sont pas seulement des commerçants, ils exécutent des ordonnances et réalisent des préparations magistrales. Les laboratoires leaders aujourd’hui dans le domaine de l’innovation mènent aussi des politiques commerciales et financières très élaborées. Autrement dit, la combinaison des orientations de recherche avec les contraintes industrielles et commerciales résulte de mutations beaucoup plus complexes.

« Fille de l’officine », l’industrie pharmaceutique en France est dominée dans l’entre-deux guerres par des entreprises de petite et moyenne taille, installées à Paris et en banlieue parisienne ainsi que dans quelques grandes agglomérations. La préparation « en grand » des spécialités pharmaceutiques apparaît dans les dernières décennies du 19^e siècle [30]. Dans les années 1920 et 1930, ces fabriques et ces usines se distinguent de l’officine dont elles sont issues, en dépit de liens juridiques très étroits. Ces entreprises préparent et commercialisent des spécialités souvent qualifiées de « commerciales », au sens où elles font l’objet d’une publicité par voie de presse et d’affiches auprès du grand public. Ces produits sont bien distincts des spécialités « médicales » dont la publicité n’est faite qu’auprès des médecins et qui ne sont délivrées que sur ordonnance. Cette différenciation ne repose pas, dans l’entre-deux-guerres, sur une réglementation mais sur la pratique. En privilégiant les spécialités « médicales », l’entreprise cherche aussi à se donner une image de marque « scientifique » [31]. De même, la distinction progressive entre les fabriques et les laboratoires, sans correspondre exactement à la différenciation des produits, témoigne aussi de ce désir d’incarner le progrès médical. Pourtant, jusqu’à la fin des années 1930, peu de spécialités pharmaceutiques constituent des produits innovants, à l’exception remarquable des substances fournies par la chimie organique.

À côté de cette nébuleuse de petites et moyennes entreprises, il convient de signaler quelques entreprises originales, tant par leurs origines que par leurs activités ou leur organisation. Ce sont tout d’abord les établissements Poulenc et les Usines chimiques du Rhône, devenus Rhône-Poulenc après la fusion de 1928. Ces deux entreprises se lancent dans la production de spécialités pharmaceutiques, selon une logique de diversification de leurs activités chimiques. Cette nouvelle orientation est contemporaine, aux établissements Poulenc, de la création des premières infra-structures de recherche [32]. Créé à Lyon en 1897, l’Institut Mérieux valorise les acquis des travaux des pastoriens en développant une production de sérums [33] et s’affiche résolument comme une entreprise scientifique. Enfin, dès les années 1920, Gaston Roussel réunit de façon informelle un ensemble de laboratoires spécialisés pour les uns dans les produits biologiques, dont les sérums, pour les autres dans les produits chimiques, avant de créer, en 1928, les Usines chimiques des laboratoires français (UCLAF) dont la vocation est de fournir les matières premières nécessaires à la préparation de nombreuses spécialités.

Fabriques et laboratoires connaissent dès l’entre-deux-guerres des transformations assez uniformes. L’analyse des premiers dossiers de visas [34] révèle l’émergence d’une organisation fonctionnelle, où la dimension « scientifique » de l’entreprise est inégalement affirmée. Ces dossiers de visas, rédigés au début de l’année 1942, montrent la distinction, au sein de ces entreprises, entre les services de fabrication et de commercialisation. Le laboratoire d’analyse et de contrôle est la plupart du temps intégré à la production. C’est là que naît, souvent, l’activité de recherche proprement dite. Cette activité de recherche reste malaisée à décrire, elle se lit au travers des documents scientifiques et techniques fournis par l’entreprise qui sollicite le visa, documents dans lesquels est retracée la conception du produit. Les cheminements sont divers et la mise au point des nouvelles spécialités apparaît le plus souvent comme le résultat de travaux de recherche appliquée, pharmaciens et chimistes s’inspirant de ce qui existe déjà ou de lectures dans des revues scientifiques.

La dimension « scientifique » de l’activité des entreprises pharmaceutiques s’affirme par la convergence de facteurs très différents. La demande de traitements plus efficaces, et surtout de traitements curatifs, et non symptomatiques, est encouragée par les opportunités scientifiques et techniques offertes par la chimie. La découverte des sulfamides, au début des années 1930, est emblématique de ces nouvelles possibilités thérapeutiques. Les critères de sélection pour l’inscription sur la première liste de spécialités admises au remboursement par les Assurances sociales favorisent les spécialités « médicales » en privilégiant le caractère irremplaçable ou indispensable des produits retenus. Enfin, la réglementation issue du décret-loi du 11 septembre 1941 impose aux entreprises de disposer d’infrastructures de contrôle et d’analyse pour leurs fabrications. Ce sont donc à la fois des stratégies commerciales, des logiques de produit et des contraintes réglementaires qui participent de la construction du caractère « science-based » de l’activité des laboratoires.

Dans les années 1950 et 1960, le succès de plusieurs innovations thérapeutiques, dont les antibiotiques, contribue à la reconnaissance de l’industrie pharmaceutique comme secteur de pointe. Les laboratoires pharmaceutiques sont ainsi perçus comme des acteurs du progrès médical. Dans le même temps, la réorganisation de l’offre de soins par l’intervention publique – prix, prise en charge par l’Assurance Maladie… – oblige les entreprises à élaborer des stratégies complexes dans un contexte dominé par la croissance de la consommation de médicaments.

De fait, c’est d’abord le dynamisme du marché intérieur et ses contraintes qui orientent les choix des entreprises. Celles-ci privilégient la modernisation de leur outil de production et la diversification de leurs produits. Un effort important est aussi consenti en matière d’information médicale. L’intervention des pouvoirs publics a en effet modifié les règles de la concurrence. La qualité des produits reste tout aussi importante, mais elle est en principe garantie par la procédure du visa. De même les prix ne constituent plus un facteur discriminant. Dès lors, les défis sont différents.

La modernisation des équipements permet d’accroître la productivité et de répondre à la demande croissante de médicaments. Cette modernisation doit s’effectuer dans des conditions de rentabilité satisfaisantes. La délocalisation permet à la fois de résoudre des problèmes de place et de produire dans des conditions plus avantageuses. Dès les années 1950, de nombreux laboratoires parisiens ouvrent des usines en province [35], dans le Centre et la Normandie principalement. D’autre part, de nombreux laboratoires s’efforcent de diversifier leur production. Plusieurs solutions sont envisageables. Certains cherchent à prendre position sur différentes classes thérapeutiques afin d’élargir leur offre et d’être plus présents sur le marché. Ces choix sont assez difficiles à mettre en œuvre, en raison de la concurrence et des coûts supplémentaires que cela représente pour le laboratoire. Souvent, la prise de licence auprès d’un autre laboratoire français ou étranger permet de réaliser la diversification souhaitée. Il est en revanche beaucoup plus périlleux d’opérer cette diversification par un effort de recherche supplémentaire, à moins qu’il n’existe déjà des synergies fortes entre la recherche existante et les nouveaux programmes. Ce type d’orientation reste cependant réservé aux laboratoires déjà dotés d’infrastructures de recherche importantes.

Dans nombre de cas, les laboratoires sont allés chercher ailleurs les ressources nécessaires à leur expansion et au financement de leur recherche ou de la modernisation de leurs usines. Outre les aides publiques, qui ont plutôt favorisé les entreprises les plus dynamiques et les plus grandes du secteur, les entreprises financent leur croissance par le développement d’activités proches de la pharmacie mais échappant à des réglementations trop contraignantes. La médecine vétérinaire, les produits d’hygiène, la dermatologie, les cosmétiques, les appareils médicaux, les articles pour la chirurgie, les pansements sont autant de créneaux complémentaires de l’activité principale des laboratoires. Ces diversifications ont des conséquences importantes sur l’organisation des entreprises et favorisent souvent l’ouverture du capital et donc la multiplication des réseaux de financement. Les complémentarités techniques et scientifiques sont systématiquement exploitées. En revanche, les laboratoires s’efforcent de préserver leur image de marque et les liens qu’ils entretiennent avec les autres activités sont rarement apparents. Ainsi, le groupe Fournier veille à bien distinguer ses activités pharmaceutiques, sous le nom de Fournier, de ses activités de fabrication de pansements adhésifs, sous le nom d’Urgo. La même attention prévaut dans le cas de groupes liant pharmacie et cosmétique. Enfin, certaines entreprises privilégient l’intégration vers l’amont, en développant la production des produits chimiques utilisés en pharmacie et vendus en vrac à d’autres laboratoires.

Quelle que soit la stratégie envisagée, l’entreprise cherche d’abord à préserver son image de marque. Ainsi, de très nombreux laboratoires améliorent leur information médicale et tentent de répondre aux aspirations du corps médical. Les documents diffusés auprès des médecins se doivent d’être certes informatifs mais ils peuvent aussi compléter la formation scientifique des prescripteurs, surtout dans un contexte de renouvellement rapide de l’offre thérapeutique [36]. Par ce biais, les laboratoires ménagent la dimension scientifique de leur activité et la reconnaissance de ce particularisme.

Toutefois, ce sont bien les innovations thérapeutiques qui offrent à la fois les perspectives de croissance les plus prometteuses et la garantie d’une bonne image de marque. Les entreprises peuvent soit privilégier la diffusion d’innovations dont elles ne sont pas les propriétaires, soit mettre l’accent dans leur recherche sur la découverte de traitements nouveaux. Ces deux orientations ne sont pas exclusives l’une de l’autre, mais elles ne sont pas accessibles à l’ensemble des entreprises. La commercialisation des antibiotiques est exemplaire de ces formes de concurrence par l’innovation. Dans les années 1950, plus d’une cinquantaine de laboratoires commercialisent des antibiotiques, le plus souvent sous licence américaine. Ces entreprises profitent de la demande mais elles doivent aussi s’adapter à la baisse très rapide du prix des antibiotiques (il est divisé par deux au cours des années 1950) en obtenant de nouvelles licences pour les produits les plus récents. La concurrence entre ces laboratoires se fonde sur leur capacité à différencier leurs produits, par l’information médicale mais aussi par la diffusion d’une présentation particulière (ainsi, au début des années 1950 de nombreux laboratoires rivalisent sur les formules retard). Ces licences aboutissent parfois à de véritables partenariats, comme celui liant Clin-Comar avec la firme américaine Pfizer et permettant de commercialiser en France la terramycine, ou les relations entre Clin-Byla et Wyeth pour l’introduction en France de tranquillisants [37].

La mise au point d’une innovation thérapeutique reste le déterminant majeur de l’image de marque scientifique de ces entreprises. Cette capacité d’innovation dépend d’un ensemble de facteurs. Les ressources financières, l’existence d’une infrastructure de recherche, l’insertion des chercheurs dans un réseau de scientifiques externe à l’entreprise, le goût du risque, l’accumulation de savoirs et de savoir-faire, le hasard sont autant de données nécessaires mais non déterminantes de la capacité à innover. La mise au point des premiers neuroleptiques chez Rhône-Poulenc est exemplaire de ces stratégies d’innovation : outre la collaboration fructueuse entre chimistes et pharmacologues, la conception de la chlorpromazine et la détermination de ses usages doivent beaucoup à la coopération de très nombreux médecins et psychiatres [38]. L’appréciation de telles stratégies est néanmoins problématique : elles apparaissent exceptionnelles au niveau de l’industrie nationale, mais elles sont comparables à ce qui s’observe dans les pays anglo-saxons. Ici encore, ce sont les spécificités du système national de recherche et d’innovation qu’il faut mettre en avant, autant que les caractères propres à l’industrie pharmaceutique en France, où dominent les petites et les moyennes entreprises.

Au tournant des années 1970, la dimension scientifique de l’activité des laboratoires pharmaceutiques n’est plus discutable alors que se multiplient les obstacles à l’accès à l’innovation. Les coûts de la recherche progressent de façon exponentielle, l’élaboration des projets est de plus en plus tributaire des opportunités scientifiques et techniques et davantage encore des possibilités offertes par le marché, au point que le marketing devient un déterminant majeur des orientations de la recherche. Dans le même temps, les entreprises s’attachent, par le biais de leur publicité institutionnelle, à défendre leur image d’industrie de pointe et d’entreprises au service de la santé. Ce contexte nouveau est aussi important dans la recomposition du secteur. Jusqu’à la fin des années 1970, la concentration des entreprises s’est effectuée par le rachat de laboratoires, et surtout de leur portefeuille de produits, et par la disparition de très nombreux laboratoires dont la rentabilité n’était pas assurée. À partir des années 1980, la réorganisation du secteur s’opère par des rapprochements (fusions et rachats) d’entreprises de dimensions comparables, afin d’élargir les débouchés des produits et d’accroître les possibilités de retour sur investissement en matière de recherche. Mais de tels objectifs ne doivent pas dissimuler la montée des enjeux financiers au sein des groupes pharmaceutiques de dimension européenne. La promotion de l’image scientifique et la médiatisation des innovations permettent enfin de mieux accepter cette alliance « contre-nature » et pourtant originelle à l’industrie pharmaceutique entre le capital et la santé.

Pour autant, le caractère science-based de l’industrie pharmaceutique ne saurait être restreint à la place occupée par la recherche et aux enjeux de la concurrence fondée sur l’innovation. Au-delà de ces logiques d’entreprises fondées sur une image scientifique non dénuée de réalité, l’organisation de la recherche et les usages de la science dans les laboratoires posent des problèmes d’une autre envergure, non moins essentiels à la compréhension des enjeux de l’innovation thérapeutique et de sa réception au sein de la société.

En premier lieu, l’innovation thérapeutique peut être analysée selon une perspective schumpéterienne, plaçant l’innovation à la rencontre des pressions de la demande et des possibilités offertes par la technique (demand-pull/technology-push). La conception des sulfamides au cours des années 1930 est exemplaire de cette modélisation. La demande de traitements plus efficaces, capables de « guérir » et constituant un progrès par rapport aux traitements symptomatiques, est un caractère majeur de la demande de soins. Par ailleurs, les acquis de la chimie organique permettent de concevoir de tels traitements, dans la mesure où l’activité de nombreux composés chimiques est mieux connue et où ont été formalisées des démarches propres à l’investigation des usages thérapeutiques de ces composés, en particulier la conception de « maladies expérimentales » [40]. De fait, de très nombreuses innovations thérapeutiques peuvent être présentées en de tels termes, ce qui conduit à une approche assez systématique, rendant compte de façon imparfaite des opportunités scientifiques et techniques et sous-estimant les difficultés surgies de l’usage de produits nouveaux.

La notion de « paradigme scientifique » peut résoudre l’imperfection de telles analyses en historicisant les possibilités offertes par la science et la technique médicales. Ce concept a été élaboré par Thomas Kuhn pour expliciter l’enchaînement des révolutions scientifiques dans chaque domaine scientifique. Ici il n’est pas utilisé pour une science en particulier mais pour l’ensemble des disciplines scientifiques concernées par la recherche et la mise au point des médicaments nouveaux (chimie, biologie, médecine…). Néanmoins, et malgré ce changement d’échelle, ce sont bien certaines définitions du paradigme proposées par T. Kuhn qui apparaissent opératoires, à savoir celles qui insistent sur l’existence d’une communauté de scientifiques fondée sur l’adhésion à des modèles et à des théories, sans interroger pour autant leur validité [41]. En ces sens, il est possible d’évoquer un paradigme de la chimiothérapie, dominant la recherche pharmaceutique des années 1930 à la fin des années 1960. Celui-ci repose sur l’idée que des composés chimiques sont actifs en présence de bactéries et que chaque terme déterminé de corps chimiques a une action spécifique – c’est la relation structure-activité. Ces modèles ont été énoncés par les auteurs mêmes des découvertes en chimiothérapie [42] et ont guidé la conception des dérivés des sulfamides, des anti-histaminiques, des anti-parkinsoniens ou encore des neuroleptiques. Autour de ces conceptions se sont retrouvés des chimistes, des biologistes, des pharmacologues, des médecins cliniciens et ce, indépendamment de leur lieu d’exercice.

Cette approche du processus d’innovation en termes de paradigme, aussi convaincante soit-elle, laisse échapper toutes les difficultés soulevées par l’usage des nouveaux médicaments, et peut conduire à une analyse linéaire des progrès thérapeutiques. Les utilisateurs des innovations thérapeutiques, lorsqu’ils témoignent de leur pratique, révèlent ainsi que ces innovations se sont aussi construites par tâtonnements et davantage encore qu’elles provoquent des interrogations nouvelles. Au début des années 1960, Jean Delay [43] rappelle ainsi que les premiers emplois des neuroleptiques, au-delà même de leurs effets sur le comportement de ses patients, ont bouleversé l’étude clinique des maladies mentales. Deux changements ont été induits par l’utilisation des neuroleptiques : la recomposition des tableaux cliniques et l’affinement de la nosologie psychiatrique ; l’irruption de la physiologie dans la médecine psychiatrique, rapprochant le psychiatre du neurologue [44]. Si ce témoignage confirme, par la mention de pratiques scientifiques et thérapeutiques nouvelles, le caractère innovant [45] des neuroleptiques, il est tout aussi important en ce qui concerne la genèse et les formes de l’innovation thérapeutique.

Il ne s’agit pas seulement en effet d’un dialogue entre les scientifiques et les usagers des nouveaux produits, ou bien cet échange est plus complexe. L’utilisation des neuroleptiques impose ainsi une nouvelle appréhension des maladies mentales, de la même manière que l’utilisation des hormones a conduit à recomposer le tableau des maladies du métabolisme [46] ainsi que la pratique thérapeutique elle-même. Davantage encore, l’utilisation de nouveaux composés chimiques à des fins thérapeutiques permet de mieux connaître et comprendre la maladie. Cette circulation des savoirs contribue de façon décisive à la genèse des innovations thérapeutiques.

Aucune des grilles d’analyse présentées ici n’est exclusive des autres. La conception des médicaments nouveaux et leur diffusion apparaît comme le résultat d’une demande de soins et d’opportunités scientifiques et techniques. L’innovation thérapeutique procède aussi de l’exploitation d’un paradigme scientifique. Elle témoigne enfin de la capacité des communautés scientifiques à appréhender des usages nouveaux, à réemployer des acquis plus anciens et à les éclairer par des pratiques nouvelles.

Ces perspectives ne doivent pas dissimuler les problèmes pratiques soulevés par l’activité de recherche dans l’industrie pharmaceutique. Cela a été déjà signalé, mais il convient d’y revenir : la recherche pharmaceutique s’est construite par « emprunts » à différentes sciences, utilisant les procédures analytiques de la chimie, les protocoles expérimentaux de la biologie et les essais cliniques de la médecine. Cette organisation pluridisciplinaire est apparue peu à peu au sein des entreprises et en relation avec d’autres lieux de recherche, tels que les organismes publics (Institut Pasteur, INSERM, CNRS) et les hôpitaux, elle n’est pas toujours formalisée et se présente plutôt sous la forme de réseaux de scientifiques.

Plusieurs problèmes sont posés par les formes de cette recherche. Tout d’abord, il est assez difficile d’en proposer un historique élaboré, dans la mesure où des réseaux informels laissent peu de traces, sinon incidentes. Néanmoins, les publications scientifiques des laboratoires et les documents fournis au Service central de la pharmacie, puis Direction de la pharmacie et du médicament, à l’occasion des demandes de visas et d’AMM permettent de dessiner certains réseaux. Dans d’autres cas, les témoignages [47] sur la conception de certaines innovations révèlent l’existence de ces liens privilégiés. Par ailleurs, la coexistence de plusieurs disciplines scientifiques au sein d’une infrastructure de recherche soulève la question des rapports entre les scientifiques eux-mêmes, et du statut de ces sciences dans la conception même de nouveaux médicaments. Au moment où la recherche de médicaments nouveaux est dominée par la chimiothérapie, des années 1930 au début des années 1970, la chimie occupe une place privilégiée car elle est la source même de l’innovation. Mais elle est aussi un outil au même titre que la biologie, dans la mesure où ses méthodes et ses outils de validation et d’expertise servent à donner au médicament ses caractères définitifs. En revanche, la biologie est ici une science-outil ou accessoire, même si elle peut fournir d’autres opportunités d’innovation. Ces positions ne sont pas figées : ainsi les acquis de la biologie moléculaire dans les années 1960 ont-ils permis à la biologie de retrouver une position clé dans les processus d’innovation [48]. C’est dans une telle perspective qu’apparaissent enfin les problèmes liés à la gestion des projets de recherche [49]. La réflexion sur la gestion de ces projets est assez récente et a été favorisée par l’accroissement rapide des coûts de la recherche pour l’industrie pharmaceutique.

Enfin, ces activités de recherche n’échappent pas à des interrogations et à des inquiétudes plus contemporaines quant aux limites des usages des progrès scientifiques. Par les relations qu’ils ont développées depuis plus de quinze ans avec les entreprises de biotechnologies, les laboratoires pharmaceutiques sont aussi concernés par les problèmes relatifs à l’utilisation des produits biologiques et plus encore à la brevetabilité du vivant. Il n’est pas question ici de présenter les enjeux de ces questions d’éthique, mais plutôt de signaler que ces dernières ne peuvent être dissociées, dans le cas des innovations thérapeutiques, d’autres interrogations sur la manière dont une société contemporaine se représente et valorise la santé.

Les usages, la conception et les enjeux économiques et politiques propres au médicament pourraient faire de celui-ci une forme de cristallisation de la relation entre le capital et la santé. La compréhension des rapports entre le médicament et la société contemporaine requiert d’abord de croiser les approches, même si ce sont les thématiques particulières de l’histoire économique qui sont privilégiées ici. Ces dernières sont aussi éclairées par les questionnements propres à l’histoire sociale et à l’histoire des sciences. C’est bien la complexité de l’objet étudié qui rend nécessaire une telle démarche. Il n’y a là aucune prétention à une histoire globale. Le croisement de ces problématiques s’opposerait plutôt à une vision réductionniste et serait imposé par l’analyse des sociétés industrielles et post-industrielles.

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